Патент на изобретение №2331641
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДО [4,5-d]ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
(57) Реферат:
В заявке описаны новые пиримидиновые соединения формулы
в которой R1 и R9 являются такими, как определено в описании, которые являются селективными ингибиторами киназ РДК (рецептор, содержащий домен вставки киназы) и РФРФ (рецептор фактора роста фибробласта) и селективны по отношению к LCK (Т-клеточная тирозинакиназа р56lck). Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают антипролиферативной активностью и применимы при лечении и борьбе с солидными опухолями, в частности с опухолями молочной железы, прямой кишки, легких и предстательной железы. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и их применение для лечения рака. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1 выбран из группы, включающей С1-С10алкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из фенила и OR12, фенил, фенил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей OR12, галоген, CONR13R14 и CN, С3-С10циклоалкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, OR12, R2, R3 и R4 обозначают Н, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, включающей Н, (низш.)алкил, содержащий в качестве заместителей алкоксигруппу, OR17, галоген, R9 выбран из группы, включающей Н, COR17; R выбран из группы, включающей (низш.)алкил, R13 и R14 обозначают Н, R17 обозначает (низш.)алкил. 2. Соединение формулы I по п.1, в которой R1 выбран из группы, включающей фенил и фенил, содержащий в качестве заместителей OR12 или CONR13R14, где R12, R13 и R14 определены в п.1. 3. Соединение формулы I по п.1, в которой R1 выбран из С2-С6алкил, содержащего в качестве заместителей OR12, где значения R12 определены в п.1. 4. Соединение формулы I по любому из пп.1 и 2, в которой R9 обозначает Н. 5. Соединение формулы I по п.1, имеющее формулу Ia:
где значения R1-R9 определены в п.1. 6. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей (±)-3-(4-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо [4,5-d]пиримидин-2-он; 3-(4-метоксифенил)-4-(R)-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; (±)-1,3-бис-(4-метоксифенил)-4-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; (±)-3-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил; и (±)-3-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензамид. 7. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей (±)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; (±)-3-[3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил; (±)-3-[3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензамид; (±)-3-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; и 1-(2-гидрокси-1-(S)-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-4-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он. 8. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей 1-(2-гидрокси-1-(R)-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-4-(R)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 1-(2-гидрокси-1-(R)-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 3-(4-метоксифенил)-4-метил-7-фениламино-1-[1-(S)-фенилэтил]-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; (±)-N-[6-(4-метоксифенил)-5-метил-7-оксо-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2-ил]-N-фенилацетамид; и (±)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-4-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он. 9. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей 1-[(1R,3R)-3-гидроксициклогептил]-3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 1-[(1S,3S)-3-гидроксициклогептил]-3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 3-(4-хлорфенил)-1-(2-гидрокси-1-(R)-метилэтил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(2-гидрокси-1-(R)-метилэтил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 3-(4-хлорфенил)-1-(3-гидрокси-2-(S)-метилпропил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; и 3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(3-гидрокси-2-(S)-метилпропил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он. 10. Соединения по любому из пп.1-9, обладающие антипролиферативной активностью. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармакологически приемлемый носитель или инертный наполнитель. 12. Соединение, выбранное из группы, включающей: (±)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-(4-метоксифенил)-амин; (±)-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; (±)-{2-хлор-5-[1-(4-метоксифениламино)-этил]-пиримидин-4-ил}-(4-метоксифенил)-амин; (±)-7-хлор-1,3-бис-(4-метоксифенил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; (±)-3-[7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил; (±)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-(2-фтор-4-метоксифенил)-амин; (±)-7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; (±)-3-[7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил; и (±)-(2-хлор-5-метоксифенил)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-амин. 13. Соединение, выбранное из группы, включающей (±)-7-хлор-3-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 1-[2-(трет-бутилдифенилсиланокси)-1-(S)-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 3-[2-трет-бутилдифенилсиланокси-1-(R)-метилэтил]-1-(R)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-1-(4-метоксифенил)-мочевина; 3-[2-трет-бутилдифенилсиланокси-1-(R)-метилэтил]-1-(S)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-1-(4-метоксифенил)-мочевина; 1-[2-(трет-бутилдифенилсиланокси)-1-(R)-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-(R)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 1-[2-(трет-бутилдифенилсиланокси)-1-(R)-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; 1-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-1-(4-метоксифенил)-3-[1-(S)-фенилэтил]-мочевина; и 7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-метил-1-[1-(S)-фенилэтил)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 28.10.2009
Извещение опубликовано: 20.09.2010 БИ: 26/2010
|
||||||||||||||||||||||||||
