Патент на изобретение №2331635

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИ-ТЕТРАГИДРО-НАФТАЛЕНИЛМОЧЕВИНЫ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к производным тетрагидронафталина и их солям, обладающим свойством антагониста ваниллоидного рецептора, к их примениению и лекарственному средству на их основе. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, связанных с активностью VR1, в частности для лечения острого недержания мочи, гиперактивного мочевого пузыря, хронической боли и др. В общей формуле (I)

X означает алкил с 1-6 атомами углерода,

Y означает простую связь,

R¹, R², и R³ независимо означают водород, галоген, гидрокси, нитро, карбоксил, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, (С_3-8циклоалкил)амино, (С_1-6алкокси)карбонил, сульфонамид, C_1-6алкил, необязательно замещенный цианогруппой или моно-, ди- или тригалогеном, C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную моно-, ди- или тригалогеном, фенокси-группу, необязательно замещенную галогеном или C_1-6алкильной группой, или (С_1-6алкил)тиогруппу, необязательно замещенную моно-, ди- или тригалогеном; R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или фенил; Z¹ означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода; и Z² означает водород, галоген или алкил с 1-6 атомами углерода. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I), его стереоизомерная форма или фармацевтически приемлемая соль этих соединений:

где Х означает алкил с 1-6 атомами углерода,

где Y означает простую связь,

R¹, R² и R³ независимо означают водород, галоген, гидрокси, нитро, карбоксил, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, (С_3-8циклоалкил)амино, (С_1-6алкокси)карбонил, сульфонамид, C_1-6алкил, необязательно замещенный цианогруппой или моно-, ди- или три-галогеном, C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную моно-, ди- или три-галогеном, феноксигруппу, необязательно замещенную галогеном или C_1-6алкильной группой, или (С_1-6алкил)тиогруппу, необязательно замещенную моно-, ди- или три-галогеном;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или фенил;

Z¹ означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода; и

Z² означает водород, галоген или алкил с 1-6 атомами углерода.

2. Производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I), его стереоизомерная форма или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

где Х означает

где Y означает простую связь или

R¹, R² и R³ независимо означают водород, галоген, гидрокси, нитро, карбоксил, амино, (C_1-6алкил) амино, ди(С_1-6алкил)амино, (С_3-8циклоалкил)амино, (С_1-6алкокси)карбонил, сульфонамид, C_1-6алкил, необязательно замещенный циано-группой, C_1-6алкоксикарбонильной группой или моно-, ди- или три-галогеном, С_1-6алкокси-группу, необязательно замещенную моно-, ди- или три-галогеном, фенокси-группу, необязательно замещенную галогеном или C_1-6алкильной группой, (С_1-6алкил)тио-группу, необязательно замещенную моно-, ди- или три-галогеном;

R⁴ и R⁵ независимо означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода; и каждый Z¹ и Z² означает водород.

3. Производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I), его стереоизомерная форма или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

где Х означает

где Y означает простую связь или

R¹, R² и R³ независимо означают водород, галоген, ди(С_1-6алкил)амино, (С_3-8циклоалкил)амино, (С_1-6алкокси)карбонил, C_1-6алкил, необязательно замещенный цианогруппой или моно-, ди- или три-галогеном, С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную моно-, ди- или три-галогеном, феноксигруппу, необязательно замещенную галогеном или C_1-6алкильной группой, или (С_1-6алкил)тиогруппу, необязательно замещенную моно-, ди- или три-галогеном;

каждый R⁴ и R⁵ означает водород; и

каждый Z¹ и Z² означает водород.

4. Производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I), его стереоизомерная форма или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

где Х означает

где Y означает простую связь или

где R¹ и R² независимо означают водород, хлор, бром, фтор, циклопентиламиногруппу, трифторметил или трифторметоксигруппу;

каждый R³, R⁴ и R⁵ означает водород; и

каждый Z¹ и Z² означает водород.

5. Производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I), его стереоизомерная форма или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

где Х означает

где Y означает простую связь или

R¹ и R² независимо означают водород, хлор, бром, фтор, циклопентиламиногруппу, трифторметил или трифторметоксигруппу;

R⁴ и R⁵ означает водород; и

каждый Z¹ и Z² означает водород.

6. Производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I), его стереоизомерная форма или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I) выбирают из группы, включающей следующие соединения:

N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-N’-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)мочевина;

N-(3-хлорфенил)-N’-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-[3-(трифторметил)фенил]-мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-[4-(трифторметил)фенил]-мочевина;

Этил 3-({[(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)амино]карбонил}амино)бензоат;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-(1-нафтил)мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-(2-нафтил)мочевина;

N-(3,4-дихлорфенил)-N’-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-(4-изопропилфенил)мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-(4-феноксифенил)мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-фенилмочевина;

N-(4-хлорфенил)-N’-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-[2-(трифторметил)фенил]-мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-[4-(трифторметокси)фенил]-

мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-(2,4,6-триметоксибензил)мочевина;

N-(2,6-дифторбензил)-N’-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-[4-(трифторметил)бензил]-мочевина;

N-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)-N’-[4-(трифторметокси)бензил]-мочевина;

N-[2-(4-хлорфенил)этил]-N’-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)мочевина;

N-[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]-N’-(7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)мочевина.

7. Производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I), его стереоизомерная форма или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I) выбирают из группы, включающей следующие соединения:

N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-N’-[(7S)-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил] мочевина;

N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-N’-[(7R)-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил]мочевина;

N-[(7R)-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)]-N’-[4-(трифторметил)бензил]-мочевина;

N-[(7S)-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)]-N’-[4-(трифторметил)бензил]-мочевина;

N-[(7R)-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)]-N’-[4-(трифторметокси)бензил]-мочевина;

N-[(7S)-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)]-N’-[4-(трифторметокси)бензил]-мочевина;

8. Лекарственное средство, обладающее свойствами антагониста ваниллоидного рецептора, содержащее в качестве активного ингредиента производное гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины формулы (I), его стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемую соль этих соединений по п.1 и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

9. Применение соединений по п.1, обладающих свойствами антагониста ваниллоидного рецептора, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики боли или воспалительного или урологического нарушения или заболевания.

10. Способ лечения боли или воспалительного или урологического нарушения или заболевания у человека и животных путем введения, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в эффективном количестве.

Приоритет по пунктам и признакам:

08.05.2002 – п.1-5 для соединений, где Х означает алкил с 1-6 атомами углерода или

, Y означает простую связь, , R¹, R² и R³ независимо означают водород, галоген, гидрокси, нитро, карбоксил, амино, (C_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, (С_1-6алкокси)карбонил, C_1-6алкил, необязательно замещенный моно-, ди- или три-галогеном, C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную моно-, ди- или три-галогеном, феноксигруппу, необязательно замещенную галогеном, или (С_1-6алкил)тиогруппу; R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород;

Z¹ означает водород; Z² означает водород;

и для соединений, где Х означает группу

, Y означает простую связь, R¹, R² и R³ независимо означают водород, галоген, гидрокси, нитро, карбоксил, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, (С_1-6алкокси)карбонил, C_1-6алкил, необязательно замещенный моно-, ди- или три-галогеном, C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную моно-, ди- или три-галогеном, феноксигруппу, необязательно замещенную галогеном, или (С_1-6алкил)тиогруппу; Z¹ означает водород; Z² означает водород.

08.05.2002 – пп.8,9, относящиеся к использованию соединений, где Х означает алкил с 1-6 атомами углерода или

, Y означает простую связь, , R¹, R² R³, R⁴, R⁵, R⁶ R⁷, Z¹ и Z² имеют вышеуказанные значения.