Патент на изобретение №2330858
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОСТАВЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится (а) к новым соединениям, представленным формулой I:
где М представляет собой макролидную субъединицу (макролидную группу), полученную из макролида, который обладает свойством аккумулироваться в клетках воспаления, S представляет собой стероидную субъединицу (стероидную группу), полученную из стероидного лекарственного препарата с противовоспалительной активностью, a L представляет собой линкерную молекулу, связывающую М и S, (б) к их фармакологически допустимым солям, пролекарствам и сольватам, (в) к способам и медиаторам для их получения и (г) к способам их применения для лечения воспалительных заболеваний и состояний у человека и животных. Указанные соединения ингибируют многие цитокины и иммунные медиаторы, участвующие в иммунных реакциях, которые вызывают воспаление, аллергию или аллоиммунитет, включая без ограничения IL (интерлейкин)-1, 2, 4, 5, 6, 10, 12, GMCSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor, гранулоцитарный макрофаговый колониестимулирующий фактор), ICAM (Intercellular Adhesion Molecule, фактор межклеточной адгезии) и TNF (tumour necrosis factor, фактор некроза опухолей) –
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I:
где М представляет собой макролидную субъединицу формулы II:
L представляет собой линкерную группу формулы VA или VB, с которой М и S имеют ковалентные связи:
где X1 выбирают из группы, включающей: -СН2-, -CH2NH-, -С(O)-, -ОС(O)- или =N-O-, X2 представляет собой -NH-, -NHC(O)- или -CH2-; Q представляет собой -NH- или -СН2-, при этом каждая из групп -СН2– или -NH- может быть замещена C1-C7 алкилом, С2-С7 алкенилом, C2-C7 алкинилом, C(O)Rx, C(O)ORx, C(O)NHRx, где Rx может представлять собой С1-С7 алкил, С6-С14арил или С2-С10 гетероарил; символы m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 8, при условии, что, если Q представляет собой NH, то n не может быть равно 0; и S представляет собой стероидную противовоспалительную субъединицу формулы X:
где Ra и Rb независимо представляют собой водород или галоген; Rc представляет собой гидрокси, С1-С10алкокси, С1-С10алкил, тиокарбамоил, карбамоил или валентную связь; Rd и Re независимо представляют собой водород, гидрокси, метил или C1-C4 алкокси или каждый из них представляет собой группу, которая образует 1,3-диоксолановое кольцо с другим, или валентную связь; Rf представляет собой водород, гидрокси, хлор, или образует кетонную группу, с атомом углерода, к которому он присоединен; Rj представляет собой водород или галоген; где a) Z представляет собой >N-RN, где RN представляет собой водород или метил; W представляет собой >СН2; В представляет собой метил; Е представляет собой водород; R2 представляет собой гидрокси; А представляет собой метил; группа S1 представляет собой группу формулы III,
где R8 выбирают из группы, включающей: водород, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-(С2-С4)-алкиламино, N-метил-N-метилкарбониламино, N-метил-N-бензиламино, N-метил-N-циклогексиламино; R9 и R10 представляют собой водород; R1 представляет собой O-S2, где S2 представляет собой группу формулы IV,
где R11 и R12 представляют собой водород, а R3′ – метил; U представляет собой водород; Y представляет собой метил; R4 представляет собой метил; R6 представляет собой этил; R5 представляет собой гидрокси или группу, которая вместе с R3 и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик; R3 представляет собой гидрокси или группу, которая с R5 и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик; при условии, что связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a или атом кислорода R3 в позиции С/11, и при условии, что когда связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a, линкерная группа присоединена через 17 b) где Z выбирают из группы, включающей >N-H, >N-CH3, >N-C(O)NHRx, где Rx представляет собой изопропил; W представляет собой >С=O или >СН2, при условии, что, если Z представляет собой >N-СН3, то W не может быть >С=O; В представляет собой метил; Е представляет собой водород; А представляет собой метил; R2 представляет собой гидрокси или метокси; группа S1 представляет собой группу формулы III,
где R8 выбирают из группы, включающей: амино, C1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино; R9 и R10 представляют собой водород; R1 представляет собой O-S2, где S2 представляет собой группу формулы IV,
при этом R11 представляет собой водород или O-R11 представляют собой группу, которая с R12 и атомом углерода С/4” образует группу >С=O или эпокси; R12 представляет собой водород или группу, которая с группой O-R11 и атомом углерода С/4” образует группу >С=O или эпокси; R3′ представляет собой метил; U представляет собой водород; Y представляет собой метил; R3 представляет собой гидрокси; R4 представляет собой метил; R5 представляет собой гидрокси или метокси; R6 представляет собой этил; при условии, что связь осуществляется через атом азота R8 в позиции С/3′, через атом кислорода R2 в позиции С/6 или через атом углерода R12 или атом кислорода R11, оба – позиции С/4”; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 2. Соединение по п.1, где Z представляет собой >N-RN, где RN представляет собой водород или метил; W представляет собой >СН2; В представляет собой метил; Е представляет собой водород; R2 представляет собой гидрокси; А представляет собой метил; группа S1 представляет собой группу формулы III, где R8 выбирают из группы, включающей: водород, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-(С2-С4)-алкиламино, N-метил-N-метилкарбониламино, N-метил-N-бензиламино, N-метил-N-циклогексиламино; R9 и R10 представляют собой водород; R1 представляет собой O-S2, где S2 представляет собой группу формулы IV, где R11 и R12 представляют собой водород, а R3 представляет собой метил; U представляет собой водород; Y представляет собой метил; R4 представляет собой метил; R6 представляет собой этил; R5 представляет собой гидрокси или группу, которая вместе с R3 и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик; R3 представляет собой гидрокси или группу, которая с R5 и атомами углерода С/11 и С/12 образует циклический карбонатный мостик; при условии, что связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a или атом кислорода R3 в позиции С/11, и при условии, что когда связь осуществляется через атом азота Z в позиции N/9a, линкерная группа присоединена через 17 3. Соединение по п.1, где Z выбирают из группы, включающей >N-H, >N-СН3, >N-C(O)NHRx, где Rx представляет собой изопропил; W представляет собой >С=O или >СН2, при условии, что, если Z представляет собой >N-СН3, то W не может быть >С=O; В представляет собой метил; Е представляет собой водород; А представляет собой метил; R2 представляет собой гидрокси или метокси; группа S1 представляет собой группу формулы III, где R8 выбирают из группы, включающей: амино, С1-С6-алкиламино, C1-С6-диалкиламино; R9 и R10 представляют собой водород; R1 представляет собой O-S2, где S2 представляет собой группу формулы IV, при этом R11 представляет собой водород или O-R11 представляют собой группу, которая с R12 и атомом углерода С/4” образует группу >С=O или эпокси; R12 представляет собой водород или группу, которая с группой O-R11 и атомом углерода С/4” образует группу >С=O или эпокси; R3 представляет собой метил; U представляет собой водород; Y представляет собой метил; R3 представляет собой гидрокси; R4 представляет собой метил; R5 представляет собой гидрокси или метокси; R6 представляет собой этил; при условии, что связь осуществляется через атом азота R8 в позиции С/3′, через атом кислорода R2 в позиции С/6 или через атом углерода R12 или атом кислорода R11, оба – позиции С/4”. 4. Соединение по п.1, где в формуле Х Ra и Rb независимо представляют собой водород или галоген; Rd представляет собой водород или гидрокси; Re представляет собой метил; Rf представляет собой гидрокси; Rj представляет собой водород, при условии, что соединение осуществляется посредством валентной связи Rc. 5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват. 23. Способ получения соединения формулы I, по п. 1 который включает:
реакцию соединения формулы V:
где L1 представляет собой уходящую группу и S имеет значение, определенное в п.1, со свободной аминогруппой макролида, представленного формулой VId:
где М, X1, Q, m и n имеют значения, определенные в п. 1, в присутствии основания и производного кислоты, выбранного из галогенангидрида, смешанного ангидрида и карбодиимида. 24. Способ получения соединения формулы I, по п. 1 который включает:
реакцию соединения формулы V:
где L1 представляет собой уходящую группу и S имеет значение, определенное в п.1, со свободной гидроксигруппой макролида, представленного формулой VIe:
где М, X1, Q, m и n имеют значения, определенные в п. 1, в присутствии производного кислоты, выбранного из галогенангидрида, смешанного ангидрида, карбодиимида и бензотриазола. 25. Фармацевтический состав, содержащий эффективную дозу соединения по пп.1-22, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, а также фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. 26. Применение соединения по пп.1-22 для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний, нарушений или состояний, которые характеризуются или связаны с нежелательной воспалительной иммунной реакцией, в особенности заболеваний и состояний, вызванных или связанных с чрезмерной секрецией TNF- 27. Применение соединения, представленного формулой I, по пп.1-22, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных состояний и иммунных или анафилактических нарушений, связанных с инфильтрацией лейкоцитов в воспаленную ткань субъекта, нуждающегося в указанном лечении, которое включает введение указанному субъекту терапевтически эффективной дозы соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата. 28. Применение по п.25, отличающееся тем, что воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, бронхит и кистозный фиброз. 29. Применение по п.25, отличающееся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей воспалительные состояния и иммунные нарушения легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца. 30. Применение по п.25, отличающееся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, бронхит, кистозный фиброз, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, увеит, конъюнктивит, воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, дистальный проктит, псориаз, экзему, дерматит, коронарный инфаркт, хроническое воспаление, эндотоксемию и пролиферативные нарушения гладких мышц.
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
. При этом противовоспалительные стероиды оказывают непосредственный противовоспалительный эффект благодаря связи с глюкокортикостероидным рецептором. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 4 ил.
