Патент на изобретение №2330671

(54) СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА, ВЫЗВАННЫХ ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

(57) Реферат:

Изобретения относятся к фармакологии и может быть использовано для профилактики эрозивных и язвенных поражений желудка, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств. Изобретение представляет собой кальция пектат, который принимают энтерально в суточной дозе 0,025-0,5 г/кг массы тела в течение не менее 8 дней до приема нестероидных противовоспалительных средств. Изобретение обеспечивает эффективность мероприятий, направленных на предупреждение образования язв, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами. 3 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”материалов. – М., 1992, 347. Эсмат эль-Сайед Зеин Ель-дин и др. Фармация. – М.: Медицина, 1982, №3, с.28-30. Ацетилсалициловая кислота, РЛС, ГР: №003825/01, 20.12.2004. Chan F.K., Graham D.Y. Review article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal complications-review and recommendations based on risk assessment. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004 May 15; 19(10):1051-61.

Изобретение относится к клинико-экспериментальной медицине, в частности к фармакологии средств природного происхождения, препятствующих образованию эрозивных и язвенных поражений желудка, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств, и могут быть использованы для профилактики язвенной болезни желудка у лиц, длительно применяющих противовоспалительные лекарственные препараты.

До настоящего времени основной подход в предупреждении нежелательных эффектов от применения нестероидных противовоспалительных средств состоит в назначении антагонистов Н₂

Однако показано, что ингибитор Н₂

Другие антагонисты Н₂

Таким образом, имеющиеся средства, рекомендуемые для лечения язвенных поражений желудка, малопригодны для профилактики образования язв, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств, в силу низкой эффективности и наличия побочных эффектов.

Задачей, поставленной перед изобретением, является повышение эффективности мероприятий, направленных на предупреждение образования язв, за счет расширения арсенала средств, способствующих предупреждению язвеобразования, индуцированного нестероидными противовоспалительными средствами.

Поставленная задача решается тем, что в качестве средства, способствующего снижению частоты язвеобразования, т.е. средства профилактики язвенных поражений желудка, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств, предлагается средство, содержащее в качестве активного начала применять кальция пектат (кальциевую соль пектина).

Заявителем впервые обнаружено, что кальция пектат обладает способностью препятствовать образованию повреждений слизистой желудка, вызванных внутрижелудочным введением индометацина (международное наименование активного вещества, рекомендованное Всемирной Организацией Здравоохранения). Индометацин относится к производным индолуксусной кислоты и является одним из нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов.

Сведений о влиянии кальция пектат на образование язв и эрозий слизистой оболочки желудка у человека и животных, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств, в литературных источниках заявителем не найдено.

Поставленная задача решается также способом применения вышеуказанного фармакологического средства.

Способ профилактики язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств, путем энтерального введения профилактического средства, содержащего кальция пектат в качестве действующего начала в суточной дозе 0,025-0,5 г/кг массы тела в течение не менее 8 суток до приема нестероидных противовоспалительных средств.

Энтеральное введение профилактического средства, содержащего в качестве действующего начала кальция пектат, в суточной дозе менее 0,025 г/кг массы тела не уменьшает количества дефектов слизистой оболочки желудка, формирующихся в результате приема нестероидных противовоспалительных средств.

Энтеральное введение профилактического средства, содержащего в качестве действующего начала кальция пектат, в суточной дозе более 0,5 г/кг массы тела приводит к появлению нежелательных эффектов, таких как метеоризм и дискинезии кишечника.

Энтеральное введение профилактического средства, содержащего в качестве действующего начала кальция пектат в дозе 0,025-0,5 г/кг массы тела, в течение не менее 8 суток до приема нестероидного противовоспалительного средства позволяет достоверно уменьшить количество дефектов слизистой оболочки желудка, формирующихся в результате приема нестероидных противовоспалительных средств.

Энтеральное введение профилактического средства, содержащего в качестве действующего начала кальция пектат в дозе 0,025-0,5 г/кг массы тела, в течение менее 8 суток до приема нестероидного противовоспалительного средства не приводит к достоверному уменьшению количества дефектов слизистой оболочки желудка, формирующихся в результате приема нестероидных противовоспалительных средств.

Работоспособность заявленных изобретений подтверждается нижеописанными экспериментами и примерами.

В примерах 1, 2 и 3 использовали кальция пектата, для получения которого брали в качестве сырья коммерческий высокоэтерифицированный цитрусовый пектин со степенью этерификации 60,2% (производитель -Copenhagen Pectin A/S, Lille Skensved, Denmark). Низкоэтерифицированный пектин получали из высокоэтерифицированного пектина методом щелочной деэтерификации. Перед этим высокоэтерифицированный пектин промывали 50% раствором этанола в течение 2 часов и отделяли путем фильтрации, затем последовательно промывали на фильтре 1,5 л 50% раствора этанола, 1 л 95% раствора этанола и высушивали при температуре 70°С. Процесс деэтерификации осуществляли следующим образом: 100 г очищенного высокоэтерифицированного пектина суспендировали в 1600 мл 50% раствора этанола и затем добавляли 20 г гидроокиси натрия и 20 г гидроокиси калия при постоянном перемешивании при температуре около 20°С. После достижения нужной степени этерификации (примерно 1%) смесь перемешивали в течение 2 часов и подкисляли 1 М раствором соляной кислоты в 50% этаноле до рН 5-6. Полученный пектин отделяли от водно-этанольного раствора, используя стеклянный фильтр, ополаскивали 1500 мл 50% раствора этанола, 750 мл 95% раствора этанола и высушивали при температуре 70°С. Для приготовления кальция пектата брали 100 г полученного низкоэтерифицированного пектина, суспендировали в 500 мл 70% раствора этанола и постепенно добавляли 100 мл 70% раствора этанола, содержащего 22,6 г водного кальция хлорида. Полученный кальция пектат отделяли, используя стеклянный фильтр, промывали 800 мл 70% раствора этанола и высушивали при 60°С.

Полученный образец кальция пектата характеризовался следующими параметрами: содержание ангидрогалактуроновой кислоты – 67,3%, содержание кальция – 38 мг/г образца, степень этерификации – менее 1,2%, молекулярная масса – 39300 дальтон.

Для оценки профилактического действия кальция пектата были проведены экспериментальные исследования на лабораторных животных в сертифицированном виварии НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН. В экспериментах использовали здоровых взрослых белых крыс-самцов массой 220-280 г. Крыс случайным образом разделяли на группы по 6-10 животных в каждой. Животных контрольной группы кормили стандартной диетой и за час до кормления, в 8 часов утра, им вводили в желудок через металлический зонд воду в количестве 1,0 мл на 100 г массы тела в течение периода эксперимента. Животным подопытных групп в течение такого же промежутка времени, в те же сроки и таким же способом вводили суспензию пектата кальция в различных дозах. По окончании периода введения испытуемого средства животных не кормили в течение 20 часов, но обеспечивали свободный доступ к воде. После этого животным контрольной и подопытных групп с помощью металлического зонда в желудок вводили индометацин (в виде суспензии в 1,0 мл физиологического раствора с добавкой твина-80) в дозе 60 мг/кг массы тела. Через 6 часов после введения индометацина животных умерщвляли передозировкой диэтилового эфира, желудок удаляли, рассекали вдоль большой кривизны и аккуратно промывали физиологическим раствором. Повреждения слизистой оболочки желудка обнаруживали невооруженным глазом в виде небольших красно-черных точек (0,5-1 мм в диаметре), крупных красно-черных пятен (1-2 мм в диаметре) и вытянутых красно-черных полос (1-10 мм длиной и 0,5-1 мм шириной), параллельных длиной оси желудка. О степени повреждения слизистой желудка судили по количеству точечных дефектов, крупных пятен и вытянутых полос и общему числу повреждений на одно животное, а также по индексу повреждения, выраженному в суммарной длине всех дефектов. Количественные данные выражали в виде средней±стандартная ошибка средней (М±m). Статистический анализ проводили, используя программный пакет SPSS (Statistical Package for Social Sciences) для Windows, версия 11,0. Различия считали достоверными при р<0,05.

Пример 1. Влияние 8-суточного профилактического применения кальция пектата в дозе 25 и 50 мг/кг массы тела на формирование повреждений слизистой оболочки желудка, вызванных внутрижелудочным введением индометацина, у крыс.

Контрольным животным ежедневно в течение 8 суток в желудок вводили воду. Первой и второй подопытным группам животных в те же сроки в желудок вводили кальция пектат в дозе 25 и 50 мг/кг массы тела соответственно. На 9 сутки после 20-часового голодания всем животным в желудок вводили индометацин в дозе 60 мг/кг массы тела. Еще через 6 часов животных умерщвляли и исследовали слизистую желудка (табл.1).

Из таблицы 1 следует, что предварительное введение кальция пектата в дозе 25 мг/кг массы тела уменьшило количество точечных повреждений слизистой желудка, вызванное последующим введением индометацина, в среднем в 4,5 раза; количество полосовидных повреждений было меньше в среднем на 41,7%, общее количество повреждений меньше на 45,2% и индекс повреждения – на 39,4% меньше, чем в контрольной группе. Предварительное введение кальция пектата в дозе 50 мг/кг массы тела уменьшило количество точечных повреждений слизистой желудка, вызванное последующим введением индометацина, в среднем в 16,7 раза; количество полосовидных повреждений уменьшилось в среднем на 47,5%, общее количество повреждений – на 51,7% и индекс повреждения – на 39,2%.

Пример 2. Влияние 21-суточного профилактического применения кальция пектата в дозе 100 мг/кг массы тела на формирование повреждений слизистой оболочки желудка, вызванных внутрижелудочным введением индометацина, у крыс.

Контрольным животным ежедневно в течение 21 суток в желудок вводили воду. Подопытной группе животных в те же сроки в желудок вводили кальция пектат в дозе 100 мг/кг массы тела. На 22 сутки после 20-часового голодания всем животным в желудок вводили индометацин в дозе 60 мг/кг массы тела. Еще через 6 часов животных умерщвляли и исследовали слизистую желудка (табл.2).

Из таблицы 2 следует, что предварительное введение кальция пектата в дозе 100 мг/кг массы тела уменьшило количество точечных повреждений слизистой желудка, вызванное последующим введением индометацина, в среднем в 16,75 раза; количество крупных пятен в подопытной группе было в 2,9 раза меньше, чем в контрольной группе, количество полосовидных повреждений было на 56,1% меньше, чем в контрольной группе, общее количество повреждений – на 68,1% меньше, а индекс повреждения – на 61,9% меньше, чем в контрольной группе.

Пример 3. Влияние 8-суточного профилактического применения пектата кальция в дозе 500 мг/кг массы тела на формирование повреждений слизистой оболочки желудка, вызванных внутрижелудочным введением индометацина, у крыс.

Контрольным животным ежедневно в течение 8 суток в желудок вводили воду. Подопытным животным в те же сроки в желудок вводили кальция пектат в дозе 500 мг/кг массы тела. На 9 сутки после 20-часового голодания всем животным в желудок вводили индометацин в дозе 60 мг/кг массы тела. Еще через 6 часов животных умерщвляли и исследовали слизистую желудка (табл.3). Из таблицы 3 следует, что предварительное введение кальция пектата в дозе 500 мг/кг массы тела уменьшило количество точечных повреждений слизистой желудка, вызванное последующим введением индометацина, в среднем в 6,3 раза; количество крупных пятен в подопытной группе было в 3,25 раза меньше, чем в контрольной группе, количество полосовидных повреждений было на 56,5% меньше, чем в контрольной группе, общее количество повреждений – на 70,3% меньше, а индекс повреждения – на 65,2% меньше, чем в контрольной группе.

Результаты, представленные в таблицах 1, 2 и 3, наглядно демонстрируют тот факт, что применение кальция пектата согласно заявляемому способу задерживает формирование повреждений слизистой оболочки, вызываемое применением нестероидного противовоспалительного средства.

Проведенные исследования в рамках заявленного способа с использованием фармакологического средства, содержащего в качестве действующего начала кальция пектат в количестве от 0,025 до 0,5 г/кг массы тела, наглядно подтверждают возможность профилактики формирования язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств.

Достоинством нового фармакологического средства для профилактики язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств, можно считать то, что пектины являются природными веществами, не чужеродными для организма человека, не вызывающими побочных эффектов, характерных для большинства синтетических лекарственных средств.

Заявляемый способ прост в реализации и может быть использован для профилактики язвенных поражений желудка любой этиологии. Предложенный способ позволяет проводить профилактические мероприятия по предупреждению язвенных поражений желудка как в условиях стационара, так и в амбулаторных условиях в тех случаях, когда назначаются нестероидные противовоспалительные средства в качестве симптоматических и/или патогенетических препаратов.

В рамках заявляемых изобретений кальция пектат может применяться в виде лекарственного средства или биологически активной добавки к пище, что снизит риск ульцерогенных осложнений нестероидных противовоспалительных средств и уменьшит частоту смертности от применения нестероидных противовоспалительных средств.

Формула изобретения

Способ профилактики язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств, путем энтерального введения профилактического средства, отличающийся тем, что в качестве профилактического средства вводят кальция пектат в суточной дозе 0,025-0,5 г/кг массы тела в течение не менее 8 дней до приема нестероидных противовоспалительных средств.