Патент на изобретение №2161053

(54) СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине а именно к онкологии. Фотодинамическую терапию проводят пролонгированно в течение 5-10 сеансов, с интервалом между сеансами 24 ч и фракционированием терапевтической дозы лазерного облучения. Доза одного сеанса облучения составляет 30-60 Дж/см². Фотосенсибилизатор вводят внутривенно однократно за 1-1,5 ч до проведения первого сеанса облучения в дозе 0,3-0,8 мг/кг веса тела. Способ позволяет добиться высокой терапевтической эффективности при лечении обширных и/или инфильтративных поражений кожи, а также исключить местные осложнения после проведения ФДТ. 1 табл.

Изобретение относится к медицинe, а именно к онкологии, и может быть использовано при консервативном лечении злокачественных опухолей.

Известен cпособ фотодинамической терапии (далее – ФДТ) опухоли (патент РФ N 2119363, МПК A 61 N 5/06, публ. 27.09.98. Бюл. N 27), включающий, так же как и заявляемое изобретение, проведение курса ФДТ путем введения препарата фотосенс с последующим лазерным облучением. Недостаток известного способа лечения, препятствующий получению описанного ниже лечебного эффекта, состоит в том, что применение низких доз лазерного воздействия (в приведенных примерах дозы света составляли 124 Дж/см² и 98 Дж/см² за весь курс лечения) способствует уменьшению количества побочных реакций в зоне облучения, однако полной регресии при применении указанных доз возможно достичь лишь при лечении небольших поверхностных опухолей.

Известен также cпособ ФДТ злокачественных новообразований (заявка на изобретение N 96107054/14, МПК A 61 N 5/00, публ. Бюл. 1998 г. N 21), включающий, так же как и заявляемое изобретение, введение в организм пациента фотосенсибилизатора (далее – ФС) и лазерное облучение зоны опухолевого роста световой дозой 300-500 Дж/см². Предлагаемый способ направлен в основном на повышение концентрации фотосенсибилизатора в опухоли, однако сами параметры лазерного облучения остаются стандартными, что приводит к развитию местных осложнений во время и после ФДТ.

Наиболее близким способом того же назначения к заявляемому изобретению по совокупности признаков является cпособ ФДТ злокачественных опухолей (заявка на изобретение N 96115789/14, МПК A 61 N 5/06, публ. Бюл. 1998 г. N 30). В соответствии с известным способом ФДТ больных злокачественными опухолями осуществляют путем введения ФС в дозе 0,3-0,8 мг/кг веса тела с последующим воздействием на зону опухолевого роста лазерным излучением с плотностью энергии облучения 100-500 Дж/см². Принят за прототип. Причина, препятствующая достижению указанных ниже лечебных эффектов при использовании известного способа, принятого за прототип, заключается в следующем. В результате дробного введения суммарная доза ФС перед проведением лазерного облучения остается равной общепринятой терапевтической дозе. В этих условиях интенсивное лазерное воздействие, осуществляемое за короткий промежуток времени после введения ФС, приводит к полному терапевтическому эффекту, сопровождающемуся глубоким некрозом опухоли и части окружающих нормальных тканей.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи повышения эффективности лечения больных с местно распространенными формами злокачественных опухолей кожи, имеющих общую площадь поражения более 4-10 см², а также опухолей с эндофитным ростом и снижения количества непосредственных и отдаленных осложнений.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких лечебных результатов:
предотвращение ухудшения общего состояния пациента вследствие интоксикации, обусловленной всасыванием продуктов некроза, вызванного одномоментным применением терапевтической дозы лазерного облучения;
значительное сокращение продолжительности сеансов лазерного облучения при условии достижения полной терапевтической дозы света при лечении опухолей большой площади;
устранение местных и иррадирующих болей во время и после сеанса облучения, негативно влияющих на общее состояние пациентов.

Указанные лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же как и в известном способе, фотодинамическую терапию больных злокачественными опухолями осуществляют путем введения ФС в дозе 0,3-0,8 мг/кг веса тела с последующим воздействием на зону опухолевого роста лазерным облучением с плотностью энергии облучения 300-600 Дж/см². Особенность заявляемого способа лечения заключается в том, что фотодинамическую терапию проводят пролонгированно в течение 5-10 сеансов, с интервалом между сеансами 24 ч и фракционированием терапевтической дозы лазерного облучения, при этом плотность энергии облучения составляет 30-60 Дж/см² за каждый сеанс лечения, ФС вводят больному внутривенно однократно за 1-1,5 ч до проведения первого сеанса.

Сущность изобретения заключается в следующем. Из клинической практики известно, что ФДТ эффективна для лечения рака кожи и ряда других локализаций. В результате лечения ранних и поверхностно расположенных опухолей получены удовлетворительные результаты (полная и частичная регрессия опухоли). Однако при использовании методики однократного введения фотосенсибилизатора с последующим одно-,двухкратным облучением опухоли лазерным излучением наблюдается возникновение значительного числа осложнений, связанных с воздействием полной терапевтической дозы лазерного облучения на окружающие опухоль неизмененные участки кожи или слизистой оболочки. Во время лазерного облучения больные отмечали чувство жжения, боль в зоне воздействия, что требовало назначения ненаркотических анальгетиков и применения местного обезболивания. Через сутки после сеанса у больных развивался отек в области воздействия, появлялись фибринозные наложения в зоне облучения, развивались явления геморрагического некроза.

Одномоментное применение терапевтической дозы лазерного облучения по всей поверхности опухоли для лечения поверхностных или инфильтрующих опухолей, имеющих общую площадь поражения более 4-10 см², как правило, сопровождается глубоким некрозом опухоли и окружающих тканей, что вызывает резкое ухудшение состояния пациента вследствие интоксикации, обусловленной всасыванием продуктов некроза.

Использование заявляемого способа ФДГ позволяет устранить перечисленные выше нежелательные явления.

Оптимизация режима ФДТ достигается путем фракционирования терапевтической дозы лазерного облучения. При этом исключается возможность развития местных осложнений и одномоментного обширного некроза в зоне ФДТ за счет того, что плотность энергии одного сеанса облучения (разовая доза) снижена до 30-60 Дж/см². Фотодинамический эффект при многократном ежедневном дробном лазерном облучении развивается постепенно с медленной резорбцией опухоли и минимальным повреждением окружающих тканей. Развитию противоопухолевого эффекта при пролонгированном световом воздействии (5-10 сеансов) способствует свойство фотосенса длительно (более месяца) удерживаться в терапевтической концентрации в опухолевой ткани, что подтверждается данными флуоресцентной диагностики (далее – ФД).

Для проведения ФД в качестве источника излучения используется He-Ne лазер (633 нм). Для избежания необратимых фотодинамических повреждений при диагностических обследованиях плотность локального лазерного облучения на поверхности ткани в процессе одного обследования не превышала 1 Дж/см², а средняя мощность лазерного излучения на выходе волоконно-оптического катетера не превышала 4 мВт.

Регистрация каждого спектра проводилась в условиях контакта конца катетера с поверхностью ткани при расположении конца световода перпендикулярно к поверхности. В процессе диагностики фиксировались спектры флюоресценции с поверхности опухоли и неизмененной кожи.

В результате обследования больных методом ФД определялось отношение нормированной флюоресценции в опухоли и в нормальной ткани, которое составляло 2-3 единицы перед каждым сеансом облучения.

Методика проведения пролонгированной ФДТ с фракционированием световой дозы включает внутривенное введение фотосенса в дозе 0,3-0,8 мг/кг массы тела больного. Через 1-1,5 ч проводят первый сеанс лазерного облучения опухоли с помощью лазера “Альфа-фотосенс” с длиной волны 670 нм. Доставку лазерного излучения осуществляют с помощью световода, снабженного микролинзой. При этом доза световой энергии, получаемая пациентом в течение одного сеанса лазерного воздействия, составляет 30-60 Дж/см². В последующем проводятся повторные сеансы лазерного облучения через каждые 24 ч. По окончании курса ФДТ пациент получает суммарную дозу световой энергии, эквивалентную терапевтической дозе. Соответственно продолжительность каждого сеанса лазерного облучения уменьшается пропорционально дозе световой энергии.

Показания:
1) базально-клеточный и плоско-клеточный рак кожи;
2) внутрикожные метастазы рака молочной железы (множественные или в форме ракового лимфангоита);
3) внутрикожные метастазы меланомы.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больная (ГА-1958). Диагноз – множественные базалиомы кожи головы (общая площадь поражения – около 8 см²). Внутривенное введение фотосенса осуществлялось в дозе 0,5 мг/кг веса тела. Облучение проводилось поверхностным методом с фракционированием световой дозы: 10 сеансов лазерного облучения, плотность энергии облучения каждого сеанса – 30 Дж/см². Результат ФДТ – полная регрессия опухолей.

Пример 2.

Больная (ДА-3506). Диагноз: внутрикожные метастазы рака молочной железы. Пролонгированная ФДТ проводилась с 1 по 10-й день после внутривенного введения фотосенса в дозе 0,5 мг/кг веса тела. Плотность энергии составляла в среднем 50 Дж/см². Результат ФДТ – полная регрессия метастатических очагов рака молочной железы, стабилизация процесса.

Таким образом, изложенные сведения свидетельствуют о том, что заявляемый способ ФДТ терапии больных злокачественными опухолями отвечает требуемым критериям патентоспособности и обладает значительными преимуществами по сравнению с известными способами лечения аналогичных заболеваний. Использование заявляемого способа позволяет:
1) добиться ремиссии заболевания с полной регрессией опухоли в наиболее тяжелой группе онкологических больных;
2) избежать непосредственных и отдаленных осложнений ФДТ в результате аутоинтоксикации, связанной с большой площадью и глубиной некроза опухоли;
3) избежать удлинения времени сеанса лазерного облучения при ФДТ злокачественных новообразований большой площади;
4) расширить число больных злокачественными опухолями, с большой площадью поражения, подлежащих ФДТ.

За последние годы в клинике МНИОИ им.П.А.Герцена в отделении эндоскопических и физических методов диагностики и лечения опухолей проведено лечение по предлагаемому способу 33 больных (86 опухолей). В 49% наблюдений получена полная регрессия опухоли (морфологически подтвержденное отсутствие опухоли), в 36% – частичная (уменьшение опухоли не менее чем на 50%), в 15% – ограниченная (уменьшение опухоли менее чем на 50%) (таблица 1).

Формула изобретения

Способ фотодинамической терапии больных злокачественными опухолями путем введения фотосенсибилизатора в дозе 0,3 – 0,8 мг/кг веса тела, с последующим воздействием на зону опухолевого роста лазерным излучением с плотностью энергии облучения 300 – 600 Дж/см², отличающийся тем, что фотодинамическую терапию проводят пролонгировано в течение 5 – 10 сеансов, с интервалом между сеансами 24 ч и фракционированием терапевтической дозы лазерного облучения, при этом плотность энергии облучения составляет 30 – 60 Дж/см² за каждый сеанс лечения, фотосенсибилизатор вводят больному внутривенно однократно за 1 – 1,5 ч до проведения первого сеанса облучения.

РИСУНКИ