Патент на изобретение №2161033
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) КОМБИНИРОВАННЫЕ ОСМОТИЧЕСКИЕ И ОБЪЕМОБРАЗУЮЩИЕ СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
(57) Реферат: Изобретение может быть использовано в медицине. Слабительное средство содержит 40 – 60 мас.% лактитола и 40 – 60 мас.% порошка гидрофильного муциллоида псиллиума. Оно может быть в виде гранул или таблеток. Средство получают перемешиванием сухого порошка муциллоида псиллиума и лактитола и добавлением связывающего раствора. Полученный влажный гранулят сушат и просеивают для получения частиц желаемой величины. Средство в виде таблеток содержит непосредственно спрессовывающийся гранулят, содержащий лактитол, гидрофильный муциллоид псиллиума, сильный подслащивающий агент и таблетирующий смазывающий материал. Таблетки получают перемешиванием непосредственно спрессовывающегося гранулята с микрокристаллической целлюлозой и таблетирующим смазывающим средством и спрессовыванием гранулята в таблетки. При этом непосредственно спрессовывающийся гранулят содержит порошок гидрофильного муциллоида псиллиума в количестве 40 – 60 мас.% и лактитол в количестве 40 – 60 мас.%. изобретение направлено на исправление слабой способности к спрессовыванию псиллиума – растения, обладающего слабительным действием, путем сочетания его с сахарным спиртом – лактитолом. Лактитол обладает особыми слабительными свойствами, осмотическими, а псиллиул – объемобразующими слабительными. Новое средство обладает повышенной эффективностью действия за счет объединения свойств исходных компонентов и повышения при этом его дисперсионной способности. 4 с. и 23 з.п.ф-лы. Изобретение в основном относится к слабительным средствам. В частности настоящее изобретение относится к комбинированным слабительным средствам, которые включают в себя осмотические слабительные и объемобразующие слабительные. Более конкретно, настоящее изобретение относится к гранулированным средствам, сочетающим осмотическое слабительное в форме спиртов – производных сахаров (сахарного спирта), таких как лактитол, с объемобразующим слабительным, таким как псиллиум (Psillium) – растение, обладающее слабительным действием, для получения такой формы слабительного средства, которая способна к непосредственному спрессовыванию. Предшествующий уровень техники и сущность изобретения Существует четыре основных типа распространенных в наше время слабительных средств: 1) объемобразующие; 2) осмотические: 3) стимулирующие; 4) смягчающие агенты. Настоящая заявка посвящена объемобразующим и осмотическим видам, и в особенности использованию осмотического слабительного для усиления и коррекции недостатков, обнаруженных в объемобразующих слабительных. Хотя объемобразующие слабительные, например образованные из оболочки псиллиум, представляют из себя в основном безопасные и эффективные слабительные, они обычно обладают тремя основными недостатками. Во-первых, объемобразующие слабительные, такие как псиллиум, не могут непосредственно спрессовываться и легко формироваться в таблетки. Во-вторых, они обладают низкой дисперсионной способностью и часто образуют комки из вещества псиллиум, внутренняя часть которых в значительной степени остается сухой. В-третьих, оболочка зерен псиллиум не обладает хорошей способностью к смачиванию и из-за этого плохо перемешивается. Настоящее изобретение направлено на исправление слабой способности к спрессовыванию оболочки псиллиума путем сочетания оболочки грунтового псиллиума с сахарным спиртом, таким как лактитол, который, являясь осмотическим слабительным, обладает своими особыми слабительными свойствами. Характерно, что гидрофильный муциллоид псиллиума до сих пор не был успешно представлен в форме таблетки, но только в форме порошка, который может быть диспергирован в воде. Жевательные таблетки, содержащие псиллиум, были бы полезны, так как пережевывание во рту способствует диспергированию. Настоящее изобретение соединяет не способный к непосредственному спрессовыванию псиллиум с сахарным спиртом для получения способного к спрессовыванию гранулята, который может быть затем спрессован в таблетки. Таким образом, настоящее изобретение предлагает раствор для разрешения проблем, присущих одному слабительному – объемобразующему, такому как оболочка зерен псиллиум, путем сочетания объемобразующего слабительного с другим – осмотическим слабительным, таким как лактитол. Из известного уровня техники действие объемобразующих слабительных можно объяснить тем, что оно основано на использовании пищевого волокна. Пищевое волокно является той частью растительного материала, которое устойчиво к перевариванию. Существует в основном два вида пищевого волокна – нерастворимое и растворимое. Нерастворимое пищевое волокно проходит через пищеварительную систему в основном в интактной форме. Нерастворимое волокно проходит через пищеварительную систему быстро, так как оно, в отличие от растворимого волокна, не абсорбирует воду. В противоположность этому растворимое волокно абсорбирует воду в тонкой кишке и в желудке. Псиллиум является одним из источников растворимого волокна. В частности известной формой псиллиума является гидрофильный муциллоид псиллиума, состоящий из оболочки (или мицеллированной или немицеллированной) светлых зерен псиллиума. Если гидрофильный мицеллоид псиллиума подвергнуть обработке водой в желудке и тонкой кишке, он образует желатиновую массу, которая помогает в лечении запора, действуя как агент, размягчающий кал и также действующий для защиты тонкой кишки. Однако получение соответствующей желатиновой массы гидрофильного муциллоида псиллиума в тонкой кишке является проблематичным из-за слабой способности к диспергированию и смешиванию гидрофильного муциллоида псиллиума в воде перед проглатыванием. Отдельные частицы гидрофильного муциллоида псиллиума имеют тенденцию к образованию комков или агломератов во время перемешивания с водой. Часто не получается равномерного диспергирования гидрофильного муциллоида псиллиума по всей желатинообразной массе, и его гидратирование обычно происходит только вокруг наружной поверхности такого агломерата с образованием желатин-покрытых комков, внутренняя часть которых в значительной мере остается сухой. Эти желатин-покрытые комки создают меньший объем, чем тот, который мог бы образоваться при полном диспергировании гидрофильного муциллоида псиллиума и, таким образом, слабительная польза псиллиума может быть снижена. Слабая дисперсионная способность гидрофильного муциллоида псиллиума еще более усугубляется его плохой способностью к смешиванию. Гидрофильный муциллоид псиллиума с трудом смачивается и имеет тенденцию всплывать на поверхность воды. При попытках смешать гидрофильный муциллоид псиллиума с водой, он образует комки или массы. Псиллиум также плохо смешивается при включении его в тесто для выпечки или при приготовлении длительно экструдированной пищи. Псиллиум часто образует комки, и полученный в результате материал будет иметь неприемлемый для пищевого продукта вид из-за недостатков структуры и плохих вкусовых качеств псиллиума и его производных. В отличие от объемобразующих слабительных средств действие осмотических слабительных направлено на удерживание воды в просвете ободочной кишки, что препятствует обычной дегидратирующей активности ободочной кишки. Путем подавления дегидратирующей активности ободочной кишки осмотические слабительные способствуют образованию фекального потока, который мягче, объемнее и легче для удаления. Лактитол может быть использован в качестве осмотического слабительного, так как он не абсорбируется в тонкой кишке и вследствие этого гидролизуется и подвергается ферментативному воздействию в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры, в результате чего высвобождаются галактоза и сорбитол, которые затем под действием анаэробной флоры ободочной кишки превращаются в органические кислоты и короткоцепочечные жирные кислоты. В ободочной кишке создается осмотический эффект, который, как правило, действует для гидратирования фекального потока. Исправление дегидрирующей активности ободочной кишки вызывает более мягкое и объемное фекальное течение. Исследования показывают, что назначение 10-20 грамм лактитола в день приводит в результате к предсказуемому слабительному эффекту обычно через 24 часа или быстрее. В отличие от него другие сахарные спирты не имеют доказанного осмотического слабительного эффекта и, следовательно, в этом смысле не известны, так как имеют непредсказуемое поведение, которое не обязательно зависит от дозы. Кроме того, лактитол проявляет другие свойства, делающие его предпочтительным средством для соединения с псиллиумом. В частности, лактитол не вызывает повышения в крови уровня глюкозы или инсулина и высвобождает вдвое меньше калорий, чем большинство других углеводов (2 калории на грамм). Из-за возможности контроля за содержанием в крови глюкозы и жиров и за весом тела, что необходимо в управлении диабетом, лактитол считается полезным продуктом для больных диабетом. Лактитол также является некариогенным препаратом и обладает умеренным сахароподобным сладким вкусом. Лактитол также обладает хорошей растворимостью, низкой гигроскопичностью и, когда представлен в кристаллической форме, пригоден для сухого перемешивания. Наконец, лактитол также доступен по цене по сравнению с другими сахарными спиртами. Таким образом, два вида слабительных средств, обсужденных выше: объемобразующие и осмотические, обладают двумя совершенно разными механизмами действия. Объем-образующие слабительные абсорбируют воду и увеличиваются в объеме в просвете ободочной кишки; в отличие от них, осмотические слабительные удерживают воду в просвете ободочной кишки путем осмоса. Хотя в известном уровне техники описано использование обоих типов слабительных, и, кроме того, использование псиллиума в качестве объемобразующего слабительного и использование лактитола в качестве осмотического слабительного, в известном уровне техники не описано сочетание псиллиума и лактитола. Кроме того, в известном уровне техники не описано использование осмотического слабительного, такого как лактитол, для усиления способности объемобразующих слабительных, таких как псиллиум, к спрессовыванию, диспергированию и смешиванию. Одно известное сочетание псиллиума и сахарного спирта, а именно маннитола, раскрыто в Патенте N 5320847 Соединенных Штатов на имя Valentin et al. Однако в этом патенте маннитол используется в качестве низкокаллорийного сладкого вещества или заменителя свободного сахара, а не в качестве осмотического слабительного. Не известно и не доказано действие маннитола в качестве терапевтического осмотического слабительного. Valentin также не пытается представить псиллиум слабительным в таблетированной форме. Слабительное, предложенное в форме таблетки, может предназначаться или для непосредственного проглатывания, или для разжевывания. Как отмечалось выше, псиллиум не был доступен в таблетированных формах, так как не спрессовывается. Однако при сочетании с сахарным спиртом, таким как лактитол, псиллиум может быть представлен в таблетированной форме благодаря достаточной способности к спрессовыванию композиции псиллиум/лактитол. Пережевывание в рту помогает в диспергировании псиллиума. Представление псиллиума в виде таблеток также обеспечивает растворимость, что дает возможность вместе со слабительным средством доставлять и другие ингредиенты, такие как лекарственные средства, минералы и витамины. Наконец, таблетки легче транспортировать к потребителю, и фармацевтам легче их готовить и распределять. Для оценки качества таблетки применяется два критерия. Эти два критерия – устойчивость к разрушению или твердость, склонность к крошению (хрупкость). Твердость – это мера прочности таблетки. Твердость измеряется по показателям боковой силы разрушения, выраженной в килограммах, Strong Cobb Units (S.C.U.) или в ньютонах (N), и определенной на одной таблетке в момент ее разрушения. Типовые анализы твердости производятся Key Instruments. Жевательные таблетки считаются коммерчески пригодными при твердости большей, чем около 30 N. С другой стороны, хрупкость – другая мера способности таблетки сохранять форму при раскалывании и разрушении во время перевозки и использования. Устойчивость измеряют при стандартных условиях, взвешивая определенное количество таблеток (обычно 20 и более) и помещая их в ротационный плексигласовый барабан, в котором они поднимаются в течение повторяющихся круговых вращений с повышением скорости и затем падают с высоты диаметра барабана. Затем таблетки вновь взвешивают и измеряют процент порошка, который с них соскоблился. Хрупкость менее 40% считается приемлемой для большинства жевательных таблеток. Соответственно целью настоящего изобретения является получение улучшенного слабительного средства путем соединения объемобразующего слабительного с осмотическим слабительным. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенного объемобразующего слабительного псиллиума, полученного путем сочетания псиллиума с осмотическим слабительным. Другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение улучшенного сочетания объемобразующего слабительного с осмотическим слабительным, которое может быть представлено в форме таблеток или порошка. Следующим аспектом настоящего изобретения является улучшение способности к спрессовыванию, диспергированию и смешиванию порошка из оболочки псиллиума путем сочетания порошка оболочки псиллиума с лактитолом. Еще одним аспектом настоящего изобретения является, предложение способа получения псиллиум/лактитол гранулята, способного к спрессовыванию, используя методику гранулирования в псевдоожиженном слое. Другие цели и преимущества настоящего изобретения прояснятся при чтении реферата, описания предпочтительных воплощений и формулы изобретения. Вышеназванные и другие цели достигаются настоящим изобретением, в котором раскрыто сочетание лактитола как осмотического слабительного, и псиллиума как объемобразующего слабительного. Подобное сочетание, предлагаемое настоящим изобретением, дает в результате улучшенное слабительное средство, обладающее как свойствами осмотического слабительного, так и усиленного объемобразующего слабительного благодаря усилению способности псиллиума к спрессовыванию, диспергированию и смешиванию. Предпочтительный вариант воплощения изобретения включает сочетание гидрофильного муциллоида псиллиума и лактитола. Характерно перемешивание в сухом виде примерно равных частей гидрофильного муциллоида псиллиума и лактитола. Полученную смесь порошков перемешивают с водой и применяют орально. Кроме того, в последующем для получения гранулята с псиллиумом и лактитолом может быть смешан связывающий раствор. Гранулят после этого может быть высушен и спрессован в таблетки. Если гранулят спрессовывается в таблетки, предпочтительной формой лактитола является моногидрат. Приемлемы три известных связывающих раствора, включающие 60% раствор лактитола, 3% раствор поливинилпирролидона (РУР) и 10% раствор желатина (250 Bloom). Обнаружено, что добавление 10% (по весу) микрокристаллической целлюлозы улучшает твердость и устойчивость таблеток. Если конечная смесь лактитола и псиллиума представлена в виде порошка, предпочтительными являются три известные формы лактитола. В частности лактитол может быть представлен в форме безводных кристаллов лактитола, моногидрата лактитола и безводного лактитола. Предпочтительно, чтобы моногидрат лактитола и безводный моногидрат лактитола были размолоты до размера максимальных частиц в 125 микрон или мельче. Предпочтительной формой псиллиума является Roeper (60 mesh). Настоящее изобретение может быть также представлено в форме выпеченного продукта, такого как домашнее печенье, крекеры или пирожные. Предпочтительные варианты осуществления изобретения Настоящее изобретение представлено в двух формах: порошка и гранулята. Гранулят может быть или диспергирован в воде перед проглатыванием или непосредственно спрессован в таблетки. Гранулированная форма согласно изобретению предпочтительно включает сухую смесь приблизительно равных частей порошка псиллиума и лактитола. Затем добавляют жидкий связывающий раствор и псиллиум, лактитол и связывающий раствор, перемешивают и высушивают. Полученный препарат затем спрессовывают в форму таблетки. Предлагаем следующие примеры. ПРИМЕРЫ 1-4 100 грамм моногидрата лактитола перемешивают в сухом виде со 100 граммами порошка псиллиума. 64 грамма 60% раствора лактитола (вес/вес) добавляют к сухой смеси и три компонента длительно перемешивают до полного увлажнения. 1% стеарат магния добавляют как таблетирующий смазывающий материал. Смесь затем сушат в течение ночи при 60oC, пропускают через 1000 микроновое сито для получения гранулята. Гранулят смешивают с 1% стеарата магния (вес/вес), приготавливают таблетки на Monesty 2C штамповочном прессе, используя штамп 15 мм в диаметре со скошенной кромкой и ровной поверхностью. Спрессовывание усиливается до получения приемлемых таблеток. Твердость или устойчивость к разрушению таблетки измеряют используя Key Instruments анализатор твердости таблеток. В среднем исследуется около 10 образцов. Хрупкость таблетки измеряют, используя ротационный анализатор устойчивости. 10 таблеток бросают 100 раз, при этом измеряя потерю веса. Получены следующие результаты. Пример 1 Средний вес – 1,051 г Средняя толщина – 4,7337 мм Средняя твердость – 31N Средняя хрупкость – 47,48 Гранулят из примера 1 до таблетирования также соединяют с 10% (по весу) микрокристаллической целлюлозы (МСС). Как видно из вышесказанного, добавление МСС повышает твердость таблеток и снижает хрупкость таблеток. Пример 2 Средний вес – 1,0624 г Средняя толщина – 4,7651 мм Средняя твердость – 38N Средняя хрупкость – 7,6% Примеры 3 и 4 включают ту же композицию, что и пример 1, т.е. без добавления микрокристаллической целлюлозы. Получены следующие результаты. Пример 3 Средний вес – 1,2049 г Средняя толщина – 5,4505 мм Средняя твердость – 35N Пример 4 Средний вес – 1,1944 г Средняя толщина – 5,4139 мм Средняя твердость – 31N ПРИМЕРЫ 5-7 Более мягкие таблетки получают при использовании поливинилпирролидонового (PVP) связывающего раствора. Представленные здесь примеры 5, 6 и 7 иллюстрируют использование PVP связывающего раствора. Опять 100 г лактитола перемешивают в сухом виде со 100 г порошка псиллиума. 29 г 3% раствора PVP добавляют к сухой смеси и перемешивают до полного увлажнения. Смесь сушат в течение ночи при 60oC и просеивают для получения пригодного гранулята. Гранулят смешивают с 1% стеаратом магния (в/в) и таблетируют. Пример 5 Средний вес – 1,0724 г Средняя толщина – 5,116 мм Средняя твердость – 11N Пример 6 Средний вес – 1,0676 г Средняя толщина – 4,9942 мм Средняя твердость – 26N Пример 7 Средний вес – 1,0464 г Средняя толщина – 4,8462 мм Средняя твердость – 18N ПРИМЕРЫ 8 и 9 Таблетки также можно получить из смесей, приготовленных с желатиновым связывающим раствором. Снова 100 г лактитола и 100 г порошка псиллиума смешивают в сухом виде. 35 г 10% раствора желатина (250 Bloom) медленно добавляют к смеси и перемешивают до полного увлажнения. Затем смесь раскладывают в металлическом лотке, сушат в течение ночи при 60oC и просеивают для получения пригодного гранулята. Гранулят смешивают с 1% стеаратом магния (в/в) и таблетируют. Вес, толщина и твердость следующие. Пример 8 Средний вес – 1,0723 г Средняя толщина – 4,8415 мм Средняя твердость – 22N Пример 9 Средний вес – 1,0702 г Средняя толщина – 4,8365 мм Средняя твердость – 20N ПРИМЕРЫ 10 – 12 Примерно 100 г моногидрата лактитола, которые смолоты и просеяны через 125 микроновое сито добавляют к 100 г порошка псиллиума. Связывающего раствора к смеси не добавляют. Смесь перемешивают в течение 2 минут с добавленным 1% стеаратом магния и прессуют в таблетки. Получены следующие результаты. Пример 10 Средний вес – 1,1137 г Средняя толщина – 5,3001 мм Средняя твердость – 17N Пример 11 Средний вес – 1,1208 г Средняя толщина – 5,3633 мм Средняя твердость – 17N Пример 12 Средний вес – 1,1416 г Средняя толщина – 5,4582 мм Средняя твердость – 16N ПРИМЕРЫ 13 и 14 Используя ту же методику, т.е. без использования связывающего раствора, приблизительно 100 г смолотого безводного лактитола и 100 г порошка псиллиума соединяют и смешивают с 1% стеаратом магния в течение 1-2 минут перед спрессовыванием в форму таблетки. Получены следующие результаты: Пример 13 Средний вес – 1,1384 г Средняя толщина – 5,3301 мм Средняя твердость – 20N Пример 14 Средний вес – 1,1389 г Средняя толщина – 5,3198 мм Средняя твердость – 21N Пример 15 Наконец, 100 г кристаллов безводного лактитола и 100 г порошка псиллиума соединяют и смешивают 1-2 минуты с 1% стеаратом магния. Однако эта смесь не может быть спрессована в форму таблетки и поэтому должна предлагаться потребителю в виде порошка. Таким образом обнаружено, что если продукт должен быть представлен в форме таблеток, раствор лактитола должен быть в виде качественного связывающего раствора, и также обнаружено, что добавление микрокристаллической целлюлозы (МСС) исправляет твердость и хрупкость таблеток. Если продукт должен быть представлен потребителю в виде порошка, нет необходимости в добавлении связывающего раствора. И гранулированная форма (примеры 1 – 9) и сухая смесь (примеры 10 – 15) могут быть использованы для производства выпеченных товаров, содержащих слабительные средства. Два рецепта домашнего печенья следующие. Пример 16 Моногидрат лактитола – 9,2% Лактитол/псиллиум гранулят (Пример 1) – 35,8% Мука – 18,3% Жир – 17,5% Яйца – 10,4% Порошок сухого молока – 7,5% Соль – 0,2% Пищевая сода – 0,3% Крем из винного камня – 0,2% Acesulfame K – 0,5% Ароматизатор – 0,5% Пример 17 Моногидрат лактитола – 30,0% Псиллиум – 15,8% Мука – 18,3% Жир – 17,5% Яйца – 10,4% Порошок сухого молока – 7,5% Соль – 0,2% Пищевая сода – 0,3% Крем из винного камня – 0,2% Acesulfame K – 0,05% Ароматизатор – 0,5% Таким образом, настоящее изобретение может быть представлено в форме порошка, в гранулированной форме и в виде выпеченного продукта. Дополнительные компоненты, такие как лекарственные средства, витамины и минералы, также могут быть представлены с комбинированным осмотическим/объемобразующим слабительным средством настоящего изобретения. Сильные подслащивающие агенты, такие как Acesulfame K и аспартам могут быть добавлены для улучшения вкусовых качеств продукта. Также могут быть добавлены улучшители вкуса и красители. Другие таблетирующие смазывающие материалы кроме стеарата магния очевидны для специалистов в этой области. Хотя только 17 воплощений настоящего изобретения проиллюстрированы и обсуждены, для специалистов в этой области очевидно, что может быть много вариантов, соответствующих духу и объему изобретения. Следовательно, имеется в виду, что объем изобретения будет ограничен объемом приведенной ниже формулы изобретения, но не какой-либо специфической формулировкой в приведенном выше описании. Формула изобретения
|
||||||||||||||||||||||||||
