Патент на изобретение №2330019
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХЕМОКИН-ОПОСРЕДОВАННОГО БОЛЕЗНЕННОГО СОСТОЯНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
(57) Реферат:
Изобретение относится к соединению формулы (I):
где Х представляет собой О; Y представляет собой связь, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), СН(ОН), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34), CH2O или CH2S; Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O)2; R1 представляет собой возможно замещенный фенил; R4 представляет собой водород, C1-6-алкил (возможно замещенный С3-6-циклоалкилом) или С3-6-циклоалкил; R2, R3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; m и n независимо означают 0 или 1; R9 представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R10, R32 и R35 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; R33 и R34 представляют собой С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где выше упомянутые арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены галогеном, циано, нитро, гидрокси, оксо, S(O)kR12, OC(O)NR13R14, NR15R16, NR17C(O)R18, NR19C(O)NR20R21, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R28, CO2R29, NR30CO2R31, C1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), С1-6-галогеналкилом, С1-6-алкокси(С1-6)алкилом, С1-6-алкокси, C1-6-галогеналкокси, С1-6-алкокси(С1-6)алкокси, С1-6-алкилтио, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С3-10-циклоалкилом, метилендиокси, дифторметилендиокси, фенилом, фенил(С1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенил(С1-4)алкокси, морфолинилом, гетероарилом, гетероарил(С1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(С1-4)алкокси, где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, гидрокси, нитро, S(O)r(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4-алкил), S(O)2N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, C1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-алкил), CO2Н, CO2(С1-4-алкил), NHC(O)(C1-4-алкил), NHS(O)2(C1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF3 или OCF3; k и r независимо означают 0, 1 или 2; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29 и R30 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН2(С2-6-алкенил), С3-6-циклоалкил, фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(С1-4-алкил), NH(C1-4-алкил)2, S(O)2(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил)2, циано, С1-4-алкилом, C1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил)2, CO2H, СО2(С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4-алкил), NHS(O)2(C1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(С1-4-алкил), N(С1-4-алкил)2, S(O)2(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4-алкил), S(O)2N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, C1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил)2, СО2H, СО2(С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4-алкил), NHS(O)2(С1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF3 или OCF3); альтернативно, NR13R14, NR15R16, NR20R21,NR22R23, NR26R27 могут независимо образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей азетидин (сам возможно замещенный гидрокси или C1-4-алкилом), пирролидин, пиперидин, азепин, 1,4-морфолин или 1,4-пиперазин, последний возможно замещен C1-4-алкилом по периферическому азоту; R12, R25, R28 и R31 независимо представляют собой C1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН2(С2-6-алкенил), фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(С1-4-алкил), N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), S(O)2(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4-алкил), S(O)2N(C1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), циано, C1-4-алкил, С1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4-алкил), C(O)N(C1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), CO2H, CO2(С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4-алкил), NHS(O)2(С1-4-алкил), C(O)(C1-4-алкил), CF3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(С1-4-алкил), N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), S(O)2(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), циано, С1-4-алкил, C1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), CO2H, CO2(C1-4-алкил), NHC(O)(С1-4-алкил), NHS(O)2(С1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF3 или OCF3); или его N-оксид; или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, которые являются модуляторами активности хемокинов (особенно CCR3), также описывается способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения хемокин-опосредованного болезненного состояния. Технический результат – получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где Х представляет собой О; Y представляет собой связь, СН2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34), СН2О или CH2S; Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O)2; R1 представляет собой возможно замещенный фенил; R4 представляет собой водород, C1-6-алкил (возможно замещенный С3-6-циклоалкилом) или С3-6-циклоалкил; R2, R3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; m и n независимо означают 0 или 1; R9 представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R10, R32 и R35 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; R33 и R34 представляют собой C1-6-алкил или С3-6-циклоалкил; где выше упомянутые арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены: галогеном, циано, нитро, гидрокси, оксо, S(O)kR12, OC(O)NR13R14, NR15R16, NR17C(O)R18, NR19C(O)NR20R21, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R28, CO2R29, NR30CO2R31, С1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), С1-6-галогеналкилом, С1-6-алкокси(С1-6)алкилом, C1-6-алкокси, С1-6-галогеналкокси, С1-6-алкокси(С1-6)алкокси, C1-6-алкилтио, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С3-10-циклоалкилом, метилендиокси, дифторметилендиокси, фенилом, фенил(С1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенил(С1-4)алкокси, морфолинилом, гетероарилом, гетероарил(С1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(С1-4)алкокси, где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, гидрокси, нитро, S(O)r(C1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил)2, циано, С1-4-алкилом, C1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-алкил), СО2Н, CO2(С1-4-алкил), NHC(O)(C1-4-алкил), NHS(O)2(С1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF3 или OCF3; k и r независимо означают 0,1 или 2; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29 и R30 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН2(С2-6-алкенил), С3-6-циклоалкил, фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(C1-4-алкил), NH(С1-4-алкил)2, S(O)2(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-алкил), S(O)2N(C1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, С1-4-алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил)2, CO2Н, CO2(С1-4-алкил), NHC(O)(C1-4-алкил), NHS(O)2(C1-4-алкил), C(O)(C1-4-алкил), CF3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(C1-4-алкил), N(С1-4-алкил)2, S(O)2(C1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил)2, циано, C1-4-алкилом, С1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-алкил), C(O)N(C1-4-алкил)2, CO2Н, CO2(С1-4-алкил), NHC(O)(C1-4-алкил), NHS(O)2(C1-4-алкил), C(O)(C1-4-алкил), CF3 или OCF3); альтернативно, NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR26R27 могут независимо образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей: азетидин (сам возможно замещенный гидрокси или С1-4-алкилом), пирролидин, пиперидин, азепин, 1,4-морфолин или 1,4-пиперазин, последний возможно замещен C1-4-алкилом по периферическому азоту; R12, R25, R28 и R31 независимо представляют собой С1-6-алкил (возможно замещенный галогеном, гидрокси или С3-10-циклоалкилом), СН2(С2-6-алкенил), фенил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(C1-4-алкил), N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), S(O)2(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-алкил), S(O)2N(C1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), циано, С1-4-алкил, C1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), CO2Н, CO2(С1-4-алкил), NHC(O)(С1-4-алкил), NHS(O)2(C1-4-алкил), С(O)(С1-4-алкил), CF3 или OCF3) или гетероциклил (сам возможно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, NH2, NH(C1-4-алкил), N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), S(O)2(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), циано, C1-4-алкил, С1-4-алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4-алкил), С(O)N(С1-4-алкил)2 (и эти алкильные группы могут соединяться с образованием кольца, как описано выше для R13 и R14), CO2Н, CO2(С1-4-алкил), NHC(O)(C1-4-алкил), NHS(O)2(C1-4-алкил), C(O)(C1-4-алкил), CF3 или OCF3); или его N-оксид; или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли. 2. Соединение по п.1, где Х представляет собой О; Y представляет собой связь, СН2, NR35, CH2NH, CH(OH), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34) или СН2O; Z представляет собой С(O), или если Y является связью, то Z может быть также S(O)2; R1 представляет собой возможно замещенный фенил; R4 представляет собой водород или С1-6-алкил; все R2, R3, R5, R6, R7 и R8, если присутствуют, представляют собой водород; m и n независимо означают 0 или 1; R9 представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R32 и R35 независимо представляют собой водород или C1-6-алкил; R33 и R34 представляют собой C1-6-алкил; где выше упомянутые фенильные, арильные и гетероциклические группировки в тех случаях, когда это возможно, могут быть замещены: галогеном, циано, гидрокси, оксо, S(O)2R12, NR15R16, NR17C(O)R18, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, CO2R29, C1-6-алкилом (который сам может быть однозамещен NHC(О)фенилом), CF3, фенилом или гетероарилом; где любая из только что упомянутых фенильных и гетероарильных группировок может быть замещена галогеном, С1-4-алкилом, С1-4-алкокси или CF3; R15, R16, R17, R18, R22, R23, R24, R26, R27 и R29 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил (возможно замещенный гидроксигруппой) или С3-6-циклоалкил; альтернативно, NR22R23 может образовывать азетидиновое кольцо (само возможно замещенное гидрокси или C1-4-алкилом); R12 и R25 независимо представляют собой С1-6-алкил или фенил; или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, S(O)2(C1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NHC(С1-4-алкил), S(O)2NH(С3-6-циклоалкил), С(O)2(С1-4-алкил), C(O)NH(C1-4-алкил) или C(O)NH2. 4. Соединение по п.1, где Y представляет собой связь. 5. Соединение по п.1, где Z представляет собой С(O). 6. Соединение по п.1, где m и n оба означают 0. 7. Соединение по п.1, где все R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, если присутствуют, представляют собой водород. 8. Соединение по п.1, где R9 представляет собой возможно замещенный гетероциклил; где гетероциклическая группа представляет собой: тиенил, пирролил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, 1,2,5-оксадиазолил, пиридинил, 1,6-дигидропиридинил, пиримидинил, индолил, индазолил, 2,3-дигидро-1H-индазолил, имидазопиридинил, 2,1,3-бензотиадиазолил, хиноксалинил, хинолинил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,4-дигидрохинолин, изохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, циннолинил, 3,4-дигидрофталазинил, 2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил, 1,3-дигидро-2H-изоиндолил, пиразолотриазинил, пиразолопиримидинил, имидазобензотиазолил, имидазопиримидинил, или 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,3-бензотиазол, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол или 2,3-дигидро-1H-бензимидазол; где гетероциклил является незамещенным или замещенным одним или более, чем одним: оксо (в тех случаях, когда это возможно), галогеном, C1-4-алкилом, CF3, С1-4-алкокси, S(O)2(С1-4-алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4-алкил), S(O)2N(С1-4-алкил)2 или OCF3. 9. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R32, m и n такие, как определено в п.1; (1) если Y представляет собой связь, СН2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), СН(ОН), CH(NHCOR33), CH(NHSO2R34), CH2O или CH2S, Z представляет собой С(O), R35 не является водородом и R33 и R34 такие, как определено в п.1, с соединением формулы (IIIa)
где R9 такой, как определено в п.1, и L1 представляет собой уходящую группу в присутствии основания, возможно, в присутствии связывающего агента; (2) если Y представляет собой NH и Z представляет собой С(O), с соединением формулы (IIIb)
где R9 такой, как определено в п.1; или (3) если Y представляет собой связь и Z представляет собой S(O)2, с соединением формулы (IIIc)
где R9 такой, как определено в п.1, и L1 представляет собой уходящую группу в присутствии основания. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора активности хемокиновых рецепторов CCR3 и антагониста H1-рецептора гистамина, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или сольват его соли, как определено в п.1, и его фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель. 11. Соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, как определено в п.1, для применения в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов CCR3 и антагониста Н1-рецепторов гистамина. 12. Соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли, как определено в п.1, для применения в производстве лекарственного средства, обладающего активностью модулятора активности хемокиновых рецепторов CCR3 и антагониста Н1-рецепторов гистамина. 13. Способ лечения хемокин-опосредованного болезненного состояния у млекопитающего, страдающего от или при риске указанного заболевания, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли, как определено в п.1.
|
||||||||||||||||||||||||||
