Патент на изобретение №2330018

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНОМЕТИЛ-6-БРОМ-5-ГИДРОКСИИНДОЛ-3-КАРБОКСИЛАТОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным 4-аминометил-5-гидрокси-6-бром-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы I:

где: R означает циклогексил, циклогептил;

R₁ означает C₁-С₃-алкил, -СН₂-Х-фенил;

Х означает NH, О, S;

R₂ означает С₁-С₅-алкил, R₃, R₄ имеют одинаковое значение и выбираются из C₁-С₃алкила, преимущественно, СН₃, или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота образуют – 5-10-членный гетероцикл, который

содержит 1-2-гетероатома, выбираемых из N, О, S,

или их фармацевтически приемлемые соли,

за исключением

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пиперидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пирролидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола, и

метил-1-циклогексил-4-пиперидинометил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-индол-3-карбоксилата.

Соединения проявляют противовирусную активность и могут быть использованы для лечения гриппа типа А. Описаны способы получения соединений I. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается противовирусных профилактических и лечебных средств и способов их получения.

Существующие противовирусные препараты, как правило, активны только в отношении определенных вирусов. А так как в настоящее время обнаружены уже более тысячи разновидностей вирусов, причем около половины из них представляют опасность для человека, то создание новых противовирусных препаратов просто необходимо. Механизм действия современных противовирусных препаратов заключается в блокировании одного из этапов воспроизводства вирусов в клетках вирусоносителя (человека), которые включают этап прикрепления вируса к клетке и проникновение внутрь ее, встраивание нуклеиновой кислоты вируса в геном клетки хозяина, синтез собственной ДНК и РНК, синтез и сборку собственных белков вируса. Большинство имеющихся противовирусных препаратов представляют собою аналоги нуклеозидов. Они эффективны, однако после их применения у ряда больных наблюдаются рецидивы, возможен феномен рикошета, приводящий к обострению болезни. Кроме того, для ряда противовирусных препаратов характерно развитие устойчивости вирусов к ним. Все перечисленные факторы являются свидетельством того, что только создание новых противовирусных препаратов может обеспечить прогресс в лечении вирусных заболеваний.

Имеется множество публикаций, описывающих производные 6-галоген-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов.

В WO 05/87729 описываются производные 5-гидроксииндол-3-карбоксилатов общей формулы М:

,

где Х – галоген,

Y означает группу NR₃R₄, в которой R₃ и R₄ могут быть водородом, С_1-10алкилом,

С_3-7циклоалкилом, С_2-10алкенилом или С_2-10алкинилом или R₃ и R₄ вместе с N образуют 5-10-членный гетероцикл, который может содержать дополнительно в качестве гетероатома N, O или S,

R₁ может означать С_1-5алкил, С_3-7циклоалкил,

R₂ может означать С_1-5алкил,

Z-CH₂-S-R₅, CH₂-S(O)_m-R₅, m=1, 2; CH₂-S(O)_m,-(CH₂)_{(n или p})-(O)_q-Ar, где n, р означают 0-5, q=0, или n, р и q=0 или n, p=1-4, q=0-1. У казанные соединения могут быть использованы в качестве медикаментов против вируса гепатита В (anti-HBV) и вируса иммунодефицита человека (anti-HIV). Описываются также способы получения соединений.

В WO 04/0600873 описываются соединения общей формулы N:

где Х – галоген, Z-СН₂-S-R₅, CH₂NR₆R₇, R₁ может означать С_1-10алкил, С_3-7циклоалкил, R₂ может означать С_1-4алкил, R₅ может означать С_1-4алкил, R₃ и R₃ могут быть водородом, алкилом и т.д., или R₃ и R₃ вместе с N образуют цикл. Соединения обладают высоким ингибирующим действием при вирусе гриппа и острого респираторного заболевания и могут быть использованы как противогриппозные агенты для лечения и профилактики при вирусе острого респираторного заболевания. Описывается также фармацевтическая композиция и способ получения соединений.

В CN 1482118 описываются соединения общей формулы N, где Z-Н, -CH₂-S-R₅, -CH₂-NR₆R₇, С_1-10алкил, С_2-10алкенил или С_2-10алкинил, которые могут быть использованы как противогриппозные агенты и для лечения и профилактики при вирусе острого респираторного заболевания. Описывается также фармацевтическая композиция и способ получения соединений.

В JP 63-188665 описываются 6-галоген-5-гидроксииндол-3-карбоксилаты формулы Р:

где R₁ и R₂ – водород, алкил, аралкил или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют гетерциклическую группу, R₃-алкил, аралкил, R₄-Н, алкил, циклоалкил, арил или аралкил, Х-галоген, и их кислотно-аддитивные соли. В частности, раскрываются метил-1-циклогексил-4-пиперидинометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилат и метил-1-бензил-4-пиперидинометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилат. Соединения формулы Р могут быть использованы для лечения циркулирующих заболеваний, таких как заболевания крови, а также обладают антикоагуляционным эффектом, свойствами ингибитора 5-липогеназы и т.д.

В Chinese Chemical Letters (English), 2004, 15(9), 1039-1041 описывается синтез и противовирусная активность в отношении вируса гриппа производных этил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, в частности, этилового эфира 6-бром-1-циклопропил-4-диметиламинометил-5-гидрокси-2-[(фенилтио)метил]-1Н-индол-3-карбоновой кислоты. В Journal Indian Chemical Society, 1994, 71(4), 175-8 описывается синтез и антимикробная активность производных 5-гидроксииндолов, в частности, этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-4-(1-пирролидинилметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-4-(1-пиперидинилметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.

В WO 90/08135, RU 2033156 опубл. в 1995 г.; RU 2033I57 опубл. в 1995 г. описывается моногидрат гидрохлорида этилового эфира-6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-1-метил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты (Арбидол), обладающий противотивирусным, интерферониндуцирующим и иммуномодулирующим действием, а также способ его получения и фармацевтическая композиция.

Указанное соединение является наиболее близким по структуре и по активности к соединениям настоящего изобретения.

Однако арбидол проявляет недостаточную эффективность к некоторым штаммам вирусов.

Задача, решаемая изобретением, – новые соединения с расширенным спектром противовирусного действия, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение соединений. Ни в одном из известных документов не раскрываются указанные ниже конкретные соединения общей формулы I или применение соединений общей формулы I для лечения или профилактики вируса гриппа А и В.

Согласно изобретению предлагаются производные 4-аминометил-5-гидрокси-6-бром-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы I:

R – циклогексил, циклогептил,

R₁-C₁-С₃-алкил, -CH₂-X-фенил,

X-NH, O, S,

R₂-С₁-С₅-алкил,

R₃, R₄ имеют одинаковое значение и выбираются из C₁-С₃алкила, преимущественно, СН₃, или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота образуют – 5-10-членный гетероцикл, который содержит 1-2-гетероатома,выбираемых из N, О, S,

или их фармацевтически приемлемые соли,

за исключением

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола и

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пиперидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пирролидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола.

Соли могут быть приготовлены обычными методами, например обработкой соединения формулы I соответствующей кислотой.

К солям относятся, например, гидрохлориды, мезилаты, оксалаты и др.

Способ получения соединений формулы I, где R₁ означает C₁-С₃-алкил включает следующие стадии:

а) взаимодействие соответствующего алкил--аминокротоната с п-бензохиноном, с получением алкил-2-алкил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II

где R, R₂, имеют значения, указанные в п.1, R₁-C₁-С₃-алкил

б) соответствующий алкил-2-алкил-5-гидроксииндол-3-карбоксилат формулы II:

подвергают бромированию бромирующим агентом в кислой среде с получением соответствующего алкил-2-алкил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы

где R₁, R₂, R имеют вышеуказанные значения,

в) полученное на стадии б) соединение формулы III подвергают аминометилированию соответствующим аминометилирующим агентом для получения соответствующего вышеуказанного соединения изобретения общей формулы 1, где R₁ означает С₁-С₃-алкил

Способ получения соединений формулы I, где R₁ означает -СН₂-Х-фенил, в которой Х выбирается из NH, O или S, включает стадии:

а) взаимодействие соответствующего алкил--аминокротоната с п-бензохиноном, с получением алкил-2-метил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II

где R, R₂, имеют значения, указанные в п.1,

б) бромирование соответствующего алкил-2-метил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II, с получением соответствующего 6-бромпроизводного формулы III:

где R, R₂ имеют значения, указанные выше.

в) полученное на стадии а) соединение формулы III обрабатывают уксусным ангидридом и получают производные 5-ацетоксииндола формулы IV:

где R, R₂ имеют значения, указанные выше

г) в полученном соединении формулы IV бромируют СН₃-группу и получают бромметильное соединение формулы V:

где R, R₂ имеют значения, указанные выше,

д) соединение формулы V подвергают взаимодействию с соединением, выбираемым из соответствующего тиофенола, фенола, первичного или вторичного амина в среде органического растворителя и после удаления в кислой среде защитной ацетоксигруппы получают соединение формулы VI:

где R, R₂ имеют значения, указанные выше, а

R₁ означает -CH₂; -Х-фенил, в которой Х выбирается из NH, O или S.

е) полученное на стадии г) соединение VI аминометилируют соответствующим аминометилирующим агентом и получают соединение общей I, где R₁ означает -СН₂-X-фенил.

Соединение общей I, получаемое по любому из вышеуказанных способов, выделяют или, при необходимости, переводят в соответствующую фармацевтически приемлемую соль.

Предлагаемые противовирусные соединения оказались эффективными в отношении различных штаммов вируса гриппа. При этом имеются различия в эффективности предлагаемых препаратов и ближайшего аналога (Арбидола) по отношению к различным штаммам. Заявляемые соединения оказались эффективными и в отношении других вирусов и при этом не являются аналогами нуклеозидов, что позволяет надеяться на то, что они пополнят список препаратов с иным более «мягким», не затрагивающим обменные процессы в клетках механизмом действия. Таким образом, достигается технический результат.

Более подробно изобретение описывается ниже.

Приведенные ниже примеры показывают возможность осуществления предлагаемого изобретения.

6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-n-пропоксикарбонилиндол соответствующий формуле В:

Способ синтеза этого нового, не описанного в литературе соединения приводится ниже. 3-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол бромируют в положение 6 бромом в уксусной кислоте или N-бромсукцинимидом в хлороформе.

Полученный 6-бром-5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол подвергают аминометилироваиию бис (диметиламино) метаном в среде органического растворителя, например в диоксане.

СХЕМА СИНТЕЗА соединения В.

Пример 1. н-Пропиловый эфир -циклогексиламинокротоновой кислоты (II).

К 14,47 г (0,1 моль) n-пропилацетоуксусного эфира в 20 мл толуола добавляют 11,9 г (0,12 моль) циклогексиламина и 1 каплю концентрированной соляной кислоты. Затем отгоняют выделившуюся воду с насадкой Дина-Старка. Толуол и избыток циклогексиламина отгоняют в вакууме, остаток используют без перегонки. Выход 87%.

Пример 2. 5-Гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (III).

К раствору 2,24 г (0,01 моль) II в 10 мл ледяной уксусной кислоты при помешивании добавляют 1,08 г (0,01 моль) 1,4-бензохинона. Реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной уксусной кислотой, водой и спиртом. Выход (III) 0,64 г (20%), т.пл. 225°С (из диоксана).

Пример 3. 6-Бром-5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-пропоксикарбонилиндол (IV)

А) К суспензии 3,15 г (0,01 моль) III в 20 мл уксусной кислоты при перемешивании и комнатной прикапывают раствор 1,6 г (0,01 моль) брома в 2 мл уксусной кислоты в течение 30 минут. Помешивают 2 часа при комнатной температуре, добавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 2,7 г (68,4%). т.пл. 215°С уксусной кислоты).

Б) К суспензии 6,3 г (0,02 моль) III в 100 мл хлороформа при помешивании добавляют 3,6 г N-бромсукцинимида и оставляют при комнатной температуре на ночь.

Осадок IV отфильтровывают. Хлороформ упаривают в вакууме, добавляют спирт и воду. Образовавшиеся осадки объединяют и промывают спиртом. Выход 4,92 (62,5%). Т.пл. 215°С (из диоксана). Идентичность подтверждена также хроматографически в системе бензол-спирт 10:2 на пластинках Silufol UV 254.

Пример 4. 6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (В).

Смесь 0,79 г (0,002 моль) IV, 0.45 мл бис(диметиламино)метана в 10 мл диоксана кипятят 3 часа. После упаривания диоксана добавляют спирт и воду, декатируют спиртоводный слой, снова добавляют спирт, осадок отфильтровывают. Выход В 0,52 г (57,5%) т.пл. 135°С (из спирта).

Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа, спектрами ПМР, индивидуальность – хроматографически в системе бензол – спирт 10:2 и бензол-спирт-триэтиламин 10:2:0,1 на пластинках Silufol UV 254.

6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол имеет структуру соответствующую формуле С:

Соединение С получают согласно ниже указанной схеме синтеза.

Синтез ведут бромированием 5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндола в 6-е положение бромом в уксусной кислоте или N-бромсукцинимидом (NBS) в хлороформе. Полученный 6-бром-5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол после обработки уксусным ангидридом бромируют в боковую цепь N-бромсукцинимидом, преимущественно в среде CCl₄, в присутствии катализатора – инициатора радикального процесса (перекиси бензоила) при освещении. Затем полученный продукт обрабатывают тиофенолятом калия в среде органического растворителя и далее гидролизуют раствором минеральной кислоты в органическом растворителе. Полученное соединение подвергают аминометилированию аминометилирующим агентом, таким как бис- (диметиламино)метан, в органическом растворителе. Возможно также использование диметиламина и формальдегида в качестве аминометилирующего агента.

СХЕМА СИНТЕЗА:

Пример 5. 5-Ацетокси-6-бром-2 метил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (V).

Смесь 2,36 г (0,006 моль) IV 0,61 мл уксусного ангидрида и 0,7 мл пиридина кипятят 3 часа. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 2,15 г (82%), т.пл. 165°С (из спирта).

Пример 6. 5-Ацетокси -6-бром-2-бромметил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (VI).

Смесь 1,96 г (0,0045 моль) V, 0.8 г (0,0045 моль) N-бромсукцинимида, 0,04 г перекиси бензоила в 10 мл четыреххлористого углерода кипятят 4 часа при освещении лампой 300 Вт. От горячего раствора отфильтровывают сукцинимид, промывают его горячим CCl₄. После упаривания растворителя выделяют VI. Выход 2,3 г (88,8%), т.пл. 130°С (из гептана).

Пример 7. 6-Бром-5-гидрокси-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (VII).

К раствору 0,2 г (0,0035 моль) едкого калия в 6 мл спирта при перемешивании добавляют 0,39 г (0,0035 моль) тиофенола, затем раствор 1,76 г (0,0035 моль) VI в 10 мл бензола. Через 4 часа отфильтровывают осадок бромистого калия. Маточник упаривают в вакууме. К остатку добавляют 10 мл спирта, 4 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят 1 час. После охлаждения и разбавления водой осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход VII 0,93 г (52,9%) VII, т.пл. 180°С (из спирта).

Пример 8. 6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол (С).

Смесь 0,75 г (0,0015 моль) VII, 0,25 мл бис(диметиламино) метана в 5 мл диоксана кипятят 4 часа. После упаривания диоксана добавляют воду, экстрагируют хлороформом. Хлороформенный раствор промывают водой, сушат б/в Na₂SO₄, упаривают в вакууме хлороформ, к остатку добавляют гексан. Осадок отфильтровывают. Выход 0,62 г (74%), т.пл. 145 (из спирта).

Аналогично способу получения соединений В и С могут быть получены другие соединения данного изобретения с использованием соответствующих исходных соединений.

6-Бром-5-гидрокси-4-морфолинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-ропоксикарбонилиндол, Т_пл. 153°С.

6-Бром-5-гидрокси-4-пирролидинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол, Т_пл. 148°С.

6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фениламинометил-1-циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол, Т_пл. 175°С.

6-Бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-феноксиметил-1 -циклогексил-3-n-пропоксикарбонилиндол, Т_пл. 135°C.

Изучение действия соединений на вирусы гриппа А и В было проведено в культуре клеток MDCK. Выполнялось исследование по следующей схеме: на монослой 96-луночной панели вносили вещество (предварительно растворяли в ДМСО, затем питательной среде) в различных концентрациях (12,5; 10,0; 7,5; 5,0 мкг/мл), инкубировали 2-3 часа при 37,0°С, а затем вносили разведения вируса (10-I. 10-2, 10-3, 10-4). Панели инкубировали 24 часа при 37,0°С, а затем реакцию заканчивали постановкой имуноферментного анализа, последовательно нанося мышиные моноклональные антитела к вирусам гриппа А или В, конъюгат (козьи антитела к моноклоальным мышиным антителам, меченные пероксидазой хрена), субстрат (орто-фенилендиамин). Учет результатов проводили при сравнении показателей оптической плотности в контрольных, (вирус) и опытных лунках (вирус + заявленное соединение). В таблицах 1, 2 и 3 приведены результаты подавления репродукции (%) вирусов гриппа А и В в присутствии соединений В и С. Необходимо подчеркнуть, что в исследование были включены вирусы гриппа, имевшие эпидемическую активность в сезонах 2003-2004 и 2001-2005 гг., а также эталонный штамм вируса гриппа А/Калифорния/7/04 (H3N2). Степень чувствительности вирусов определялась их штаммовой принадлежностью.

Полученные результаты свидетельствуют о вирусспецифической ативности заявленных соединений, которая сравнима с активностью препаратов «Арбидол» и «Ремантадин».

Формула изобретения

1. Производные 4-аминометил-5-гидрокси-6-бром-3-алдкоксикарбонилиндола общей формулы I

где R – циклогексил, циклогептил,

R₁ – C₁-С₃-алкил, -СН₂-Х-фенил,

X – NH, О, S,

R₂ – С₁-С₅-алкил,

R₃, R₄ имеют одинаковое значение и выбираются из C₁-С₃алкила,

преимущественно СН₃, или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота образуют 5-10-членный гетероцикл, который содержит 1-2-гетероатома, выбираемых из N, О, S,

или их фармацевтически приемлемые соли,

за исключением

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пиперидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола,

6-бром-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-(1-пирролидинометил)-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндола и

метил-1-циклогексил-4-пиперидинометил-6-бром-5-гидрокси-2-метил-индол-3-карбоксилата.

2. Производные 4-аминометил-5-гидрокси-6-бром-3-алкоксикарбонилиндола по п.1, где R – циклогексил.

3. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 и 2, где R₁ означает С₁-С₃алкил, включающий следующие стадии:

а) взаимодействие соответствующего алкил--аминокротоната с п-бензохиноном с получением алкил-2-алкил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II

где R, R₂, имеют значения, указанные в п.1, R₁ – C₁-С₃-алкил

б) соответствующий алкил-2-алкил-5-гидроксииндол-3-карбоксилат формулы II

подвергают бромированию бромирующим агентом в кислой среде с получением соответствующего алкил-2-алкил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы III

где R₁, R₂, R имеют вышеуказанные значения,

в) полученное на стадии б) соединение формулы III подвергают аминометилированию соответствующим аминометилирующим агентом для получения соответствующего вышеуказанного соединения общей формулы I, где R₁ означает С₁-С₃-алкил, которое выделяют или переводят в соответствующие фармацевтически приемлемые соли.

4. Способ получения соединений формулы I, где R₁ означает -CH₂-X-фенил, в которой Х выбирается из NH, O или S, включает стадии:

а) взаимодействие соответствующего алкил--аминокротоната с п-бензохиноном с получением алкил-2-метил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II

где R, R₂, имеют значения, указанные в п.1,

б) бромирование соответствующего алкил-2-метил-5-гидроксииндол-3-карбоксилата формулы II в кислой среде с образованием 6-бромпроизводного формулы III

где R, R₂ имеют значения, указанные выше.

в) полученное на стадии а) соединение формулы III обрабатывают уксусным ангидридом и получают производные 5-ацетоксииндола формулы IV

где R, R₂ имеют значения, указанные выше

г) в полученном соединении формулы IV бромируют СН₃-группу и получают бромметильное соединение формулы V

где R, R₂ имеют значения, указанные выше,

д) соединение формулы V подвергают взаимодействию с соответствующим тифенолом, или фенолом, или NH₂ фенилом в среде органического растворителя и после удаления в кислой среде защитной ацетоксигруппы получают соединение формулы VI

где R, R₂ имеют значения, указанные выше, а

R₁ означает -СН₂-Х-фенил, в которой Х выбирается из NH, O или S.

е) полученное на стадии д) соединение VI аминометилируют соответствующим аминометилирующим агентом и получают соединение общей формулы I, указанное выше.

которое выделяют или переводят в соответствующие фармацевтически приемлемые соли.

5. Применение соединений общей формулы I

где R – циклогексил, циклогептил,

R₁ – C₁-С₃-алкил, -СН₂-Х-фенил,

X – NH, O, S,

R₂ – С₁-С₅-алкил,

R₃, R₄ имеют одинаковое значение и выбираются из С₁-С₃алкила, преимущественно СН₃ или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота образуют 5-10-членный гетероцикл, который

содержит 1-2-гетероатома, выбираемых из N, О, S,

или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств для лечения гриппа типа А.