|
(21), (22) Заявка: 2004104333/15, 15.08.2002
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
15.08.2002
(30) Конвенционный приоритет:
17.08.2001 SE 0102764-8
(43) Дата публикации заявки: 27.03.2005
(46) Опубликовано: 20.07.2008
(15) Информация о коррекции:
Версия коррекции № 1 (
где каждый из R1, R2, R3, n и m имеет указанные в описании значения.
(56) (продолжение):
CLASS=”b560m”21.06.2001. Химическая энциклопедия, М., Большая Российская энциклопедия, 1995, т. 4, с.211. ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология, М.: Медицина, 1987, с.47-48.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                                                                                                       
Формула изобретения
1. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для использования в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного глюкокиназой (GLK):
где m равен 0, 1 или 2;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
и n+m>0;
каждый R1 независимо выбран из ОН, -(CH2)1-4OH, -СН3-aFa, (СН2)1-4СН3-аFа, -ОСН3-aFa, галогено, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, NH2,
группы -NH-С1-4алкил, группы -N-ди-(С1-4алкил), CN, формила или фенила;
каждый R2 представляет собой группу Y-X-,
где каждый Х представляет собой линкер, независимо выбранный из:
-O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- или прямой связи;
каждый Z независимо представляет собой прямую связь, С2-6алкенилен или группу формулы -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-;
каждый Y независимо выбран из групп арил-Z1-, гетероциклил-Z1-, С3-7циклоалкил-Z1-, C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил,
-(СН2)1-4СН3-аFа или -СН(ОН)СН3-аFа; причем каждый Y независимо возможно замещен группами R4 в количестве до 3;
каждый R4 независимо выбран из галогено, -СН3-aFa, CN, NH2, C1-6алкила, группы -ОС1-6алкил, -СООН, группы -C(O)OC1-6алкил, ОН или фенила, возможно замещенного C1-6алкилом или группой -С(O)ОС1-6алкил,
или R5-X1-, где X1 независимо является таким, как определено выше для X, и R5 выбран из водорода, C1-6алкила, -СН3-aFa, фенила, нафтила, гетероциклила или С3-7циклоалкила; и R5 возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: галогено, C1-6алкила, группы -OC1-6алкил, -СН3-aFa, CN, ОН, NH2, СООН или группы -C(O)OC1-6алкил;
каждый Z1 независимо представляет собой прямую связь, С2-6алкенилен или группу формулы -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-;
R3 выбран из фенила или R3 выбран из тиазола, бензотиазола, тиадиазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиразола, фурана, имидазола, пиримидина, тиофена, оксазола, изоксазола, индола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола и бензоксазола, и R3 возможно замещен одной или более чем одной группой R7;
R6 независимо выбран из водорода, C1-6алкила или группы -С2-4алкил-О-С1-4алкил;
R6а независимо выбран из водорода, галогено, C1-6алкила или группы -С2-4алкил-O-С1-4алкил;
каждый R7 независимо выбран из:
С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, групп (СН2)0-3арил, (СН2)0-3гетероциклил, (СН2)0-3С3-7циклоалкил, ОН, C1-6алкил-ОН, галогено, С1-6алкил-галогено, ОС1-6алкил, (СН2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3Н, тиоксо, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (СН2)0-3СООН, (СН2)0-3-O-(СН2)0-3R8, (СН2)0-3С(O)(СН2)0-3R8, (СН2)0-3С(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (СН2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (СН2)0-3NHC(O)(СН2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 и (СН2)0-3SO2NHC(O)-R8, где алкильная цепь, циклоалкильное кольцо или гетероциклильное кольцо в R7 возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: С1-4алкила, ОН, галогено, CN, NH2, N-С1-4алкиламино, N,N-ди-С1-4алкиламино и группы ОС1-4алкил;
R8 выбран из водорода, C1-6алкила, арила, гетероциклила, С3-7циклоалкила, ОН, С1-6алкил-ОН, СООН, групп С(O)ОС1-6алкил, N(R6)C1-6алкил, ОС1-6алкил, С0-6алкилОС(O)С1-6алкил, C(OH)(C1-6алкил)С1-6алкил; где алкильная цепь или арильное, гетероциклильное либо циклоалкильное кольцо в R8 возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: С1-4алкила, ОН, галогено, CN, NH2, групп -NH-C1-4алкил, -N-ди-(С1-4алкил) и ОС1-4алкил;
каждый а независимо равен 1, 2 или 3;
р является целым числом между 0 и 3;
q является целым числом между 0 и 3;
и р+q<4,
где гетероциклил в Y или R5 является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцом, где каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются азотом, серой или кислородом;
гетероциклил в R7 или R8 является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим кольцом, где каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов, из которых от 1 до 4 атомов являются азотом, серой или кислородом;
при условии, что когда R3 является 2-пиридилом и Х отличен от -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z- или -O-Z-N(R6)-Z-, тогда R3 не может быть моно-замещен по положению 5 группой R7, выбранной из СООН или группы С(O)ОС1-6алкил; и при условии, что когда R3 является 2-пиридилом, Х представляет собой Z или -C(O)-Z-O-Z-, и Z выбран таким образом, что Х при этом представляет собой прямую связь, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z- или -C(O)O-Z-, тогда R3 не может быть моно-замещен по положению 5 группой R7, выбранной из СООН или группы С(O)ОС1-6алкил.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в приготовлении лекарства для использования в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного GLK.
3. Соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват
где m равен 0, 1 или 2;
n равен 1, 2 или 3;
и n+m равно 2 или 3;
каждый R1 независимо выбран из ОН, формила, -СН3-aFa, -ОСН3-aFa, галогено, C1-6алкила, NH2, CN или -(CH2)1-4OH;
каждый R2 представляет собой группу Y-X-,
при условии, что Y-X- не может представлять собой СН3О, С2Н5О или СН3С(O)O-;
где каждый Х представляет собой линкер, независимо выбранный из:
-Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z- или -O-Z-N(R6)-Z-;
каждый Y независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, групп арил-Z1-, гетероциклил-Z1-, С3-7циклоалкил(СН2)0-2, -(СН2)1-4СН3-аFа, и каждый Y независимо возможно замещен R4;
каждый Z независимо представляет собой прямую связь, С2-6алкенилен или группу формулы -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-;
каждый R4 независимо выбран из галогено, -СН3-aFa, CN, NH2, C1-4алкила, группы -OC1-6алкил, -СООН, группы -С(O)ОС1-6алкил, ОН или фенила, возможно замещенного C1-6алкилом или группой -С(O)ОС1-6алкил,
или R5-X1-, где X1 независимо является таким, как определено выше для X, и R5 выбран из водорода, С1-6алкила, -СН3-aFa, фенила, нафтила, гетероциклила или С3-7циклоалкила; и R5 возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: галогено, C1-6алкила, группы -OC1-6алкил, -СН3-aFа, CN, ОН, NH2, COOH или группы -C(O)OC1-6алкил;
каждый Z1 независимо представляет собой прямую связь, С2-6алкенилен или группу формулы -(CH2)р-С(R6a)2-(CH2)q-;
R3 выбран из тиазола, бензотиазола, тиадиазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиразола, фурана, имидазола, пиримидина, тиофена, оксазола, изоксазола, индола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола и бензоксазола, и R3 возможно замещен одной или более чем одной группой R7;
R6 независимо выбран из водорода, C1-6алкила или группы -С2-4алкил-О-С1-4алкил;
R6a независимо выбран из водорода, галогено, C1-6алкила или группы -С2-4алкил-О-С1-4алкил;
каждый R7 независимо выбран из:
C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, групп (СН2)0-3арил, (СН2)0-3гетероциклил, (СН2)0-3С3-7циклоалкил, ОН, С1-6алкил-ОН, галогено, C1-6алкил-галогено, OC1-6алкил, (СН2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3Н, тиоксо, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (СН2)0-3СООН, (СН2)0-3-O-(СН2)0-3R8, (СН2)0-3С(O)(СН2)0-3R8, (СН2)0-3С(O)OR8, (СН2)0-3С(O)NH2, (СН2)0-3С(O)NH(СН2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 и (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8, где алкильная цепь, циклоалкильное кольцо или гетероциклильное кольцо в R7 возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: C1-4алкила, ОН, галогено, CN, NH2, N-С1-4алкиламино, N,N-ди-С1-4алкиламино и группы ОС1-4алкил;
R8 выбран из водорода, С1-6алкила, арила, гетероциклила, С3-7циклоалкила, ОН, С1-6алкил-ОН, COOH, групп С(O)ОС1-6алкил, N(R6)C1-6алкил, ОС1-6алкил, С0-6алкилОС(O)С1-6алкил, C(OH)(C1-6алкил)С1-6алкил; где алкильная цепь или арильное, гетероциклильное либо циклоалкильное кольцо в R8 возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из: С1-4алкила, ОН, галогено, CN, NH2, групп -NH-C1-4алкил, -N-ди-(С1-4алкил) и ОС1-4алкил;
каждый а независимо равен 1, 2 или 3;
р является целым числом между 0 и 3;
q является целым числом между 0 и 3;
и р+q<4,
где гетероциклил в Y или R5 является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцом, где каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются азотом, серой или кислородом;
гетероциклил в R7 или R8 является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим кольцом, где каждое кольцо содержит 5 или 6 атомов, из которых от 1 до 4 атомов являются азотом, серой или кислородом;
при условии, что
(1) когда R3 является 2-пиридилом и Х отличен от -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z- или -O-Z-N(R6)-Z-, тогда R3 не может быть моно-замещен по положению 5 группой R7, выбранной из СООН или группы С(O)ОС1-6алкил;
(2) положения 3, 5 на фенильном кольце (по которым присоединены R1 и R2) относительно амидной связи замещены и по меньшей мере одна из групп по положению 3 и 5 является группой R2;
(3) неразветвленная незамещенная алкильная цепь по длине не может превышать С6алкил;
(4) когда n равен 2 или 3, тогда только одна группа Х может представлять собой -NHC(O)- или -C(O)NH-;
(5) когда R3 является пиридилом и R7 является галогено или метилом, тогда фенильное кольцо, к которому присоединен R2, не может быть замещено группой R2 по положению 2 относительно амидной связи, где Х представляет собой -C(O)NH- и Y является возможно замещенным фенилом, возможно замещенным тиенилом или возможно замещенным пиридилом;
(6) когда n+m равно 2, m равен 0 или m равен 1 и R1 представляет собой ОН, n равен 1 и Х представляет собой -NHC(O)- или n равен 2 и Х независимо выбран из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O2)NH- или прямой связи, где одна группа Х представляет собой -NHC(O)- или -C(O)NH-, Y выбран из фенила, нафтила, циклогексила, 4,5-дигидро-5-оксо-пиразолила, тиенила, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-изоиндолинила, 2-оксо-1-бензопиран-метила или пиридила и Y возможно замещен R4, тогда R3 не может быть незамещенным тиазолом, 4,5-дигидро-5-оксо-пиразолилом, замещенным трихлорфенилом, 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофеном, замещенным этоксикарбонилом, или пиридилом, возможно независимо моно- или ди-замещенным метилом, этокси или пропилкарбониламино;
(7) когда n+m равно 3, m равен 0 или 1, R1 независимо выбран из метила, метокси или гидрокси, n равен 1, 2 или 3, X независимо выбран из -O-, -S(O2)NH-, -C(O)-, -S(O2)-, -СН2– или прямой связи, Y выбран из пирролидинила, морфолино, фенила, тетразолила или пропила, где Y возможно замещен R4, и R4 выбран из дигидрокси, метокси, С1-4алкила, тогда R3 не может быть незамещенным тетразолилом, незамещенным тиазолилом или тиазолилом, замещенным этоксикарбонилметилом;
(8) [(R1)m+(R2)n]-Ph не может быть [3,5-(ди-tBu)-4-ОН]-Ph; и
(9) когда R3 является 2-пиридилом, Х представляет собой Z или -C(O)-Z-O-Z-, и Z выбран таким образом, что Х при этом представляет собой прямую связь, -(СН2)1-4-, -CH=CH-Z- или -C(O)O-Z-, тогда R3 не может быть моно-замещен по положению 5 группой R7, выбранной из СООН или С(O)ОС1-6алкила.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 выбран из тиазола, бензотиазола, тиадиазола, пиридина, пиразина, пиридазина, пиразола, имидазола, пиримидина, оксазола и индола.
5. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 не замещен или замещен одной группой R7.
6. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Y представляет собой фенил-Z1-, возможно замещенный галогено или C1-6алкилом.
7. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где каждый R2 представляет собой группу Y-X-, Z в определении Х является прямой связью, и Z1 в определении Y является группой формулы -(CH2)р-С(R6a)2-(CH2)q-.
8. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где m равен 0 или 1, и n равен 1 или 2.
9. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R7 выбран из ОН, CN, NH2, SO3Н, тиоксо, галогено, C1-4алкила, групп С1-4алкил-ОН, O-С1-4алкил, С1-4алкил-галогено, (CH2)0-1COOH, (CH2)0-1C(O)OR8, (CH2)0-1NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, -(CH2)0-2S(O)0-2R8, -(CH2)0-1N(R6)SO2R8, (CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8 или (СН2)0-1гетероциклил, где гетероциклил выбран из фуранила, морфолино, 5-оксо-оксадиазолила или тетразолила.
10. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R8 выбран из водорода, ОН, СООН, СН3, изопропила, 2-метил-бутила, пент-3-ила, -O-СН3, -С(O)-O-С2Н5, -СН2-O-С(O)-СН3, -СН2-O-С(O)-С2Н5, -С(СН3)2-O-С(O)-СН3, группы NH-изопропил, группы NH-трет-бутил, N(СН3)-СН3, фенила, изоксазолила, пиразолила, пиридила, тиенила, циклопропила или циклобутила.
11. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое представляет собой соединение формулы (II)
где X, Z1, R3 и R4 являются такими, как определено в п.3.
12. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое представляет собой соединение формулы (IIb)
где С1-6алкильная группа возможно замещена группами в количестве до 3, выбранными из R4;
С1-6алкильная группа возможно содержит двойную связь; и
X, Z1, R3 и R4 являются такими, как определено в п.3.
13. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое представляет собой соединение формулы (IIf)
где Het представляет собой моноциклический гетероциклил,
Het и C1-6алкильные группы возможно независимо замещены группами в количестве до 3, выбранными из R4;
C1-6алкильная группа возможно содержит двойную связь; и
X, Z1, R3 и R4 являются такими, как определено в п.3.
14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Het является насыщенным моноциклическим гетероциклилом; Х представляет собой -Z-, предпочтительно -СН2-; R4 является группой R5-X1-;
X1 является таким, как определено в п.1; R5 является C1-6алкилом, фенилом, гетероциклилом, каждый из которых возможно замещен.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.3 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в приготовлении лекарства для использования в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного GLK.
16. Применение соединения формулы (Ib), как определено в п.3, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для использования в комбинированном лечении или предупреждении диабета и ожирения.
17. Применение соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено в п.3, в качестве лекарственного средства.
18. Применение соединения формулы (Ib), как определено в п.3, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для использования в лечении или предупреждении заболевания или медицинского состояния, опосредованного GLK.
19. Способ получения соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по п.1, при котором:
(а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (IIIb),
где X1 представляет собой уходящую группу;
(б) для соединений формулы (I), где R3 замещен -(СН2)0-3СООР1, осуществляют удаление защиты с соединения формулы (IIIc),
где Р1 представляет собой защитную группу;
(в) для соединений формулы (I), где n равен 1, 2, 3 или 4, осуществляют взаимодействие соединения формулы (IIId) с соединением формулы (IIIe),
где Х’ и X” содержат группы, которые при взаимодействии друг с другом образуют группу X;
(г) для соединения формулы (I), где n равен 1, 2, 3 или 4 и X или X1 представляет собой -SO-Z- или -SO2-Z-, осуществляют окисление соответствующего соединения формулы (I), где Х или Х1, соответственно, представляет собой -S-Z-;
(д) осуществляют взаимодействие соединения формулы (IIIf) с соединением формулы (IIIg),
где X2 представляет собой уходящую группу;
и затем при необходимости осуществляют:
(1) превращение соединения формулы (Ib) в другое соединение формулы (Ib);
(2) удаление любых защитных групп;
(3) образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
TH4A – Переиздание описания изобретения к патенту Российской Федерации
Причина переиздания: Коррекция в тексте формулы изобретения
Извещение опубликовано: 20.11.2008 БИ: 32/2008
|
|
