Патент на изобретение №2326879
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ЭТОКСИ]-3(S)-(4-ФТОРФЕНИЛ)-4-МОРФОЛИНИЛ]МЕТИЛ]-1,2-ДИГИДРО-3H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ОНА
(57) Реферат:
Изобретение относится к новому способу получения соединения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она формулы 1, включающему взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2, в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя с соединением формулы 3, с получением соединения формулы 4, циклизацию соединения формулы 4 при температуре 140-150°С с получением соединения формулы 1. Техническим результатом является более практичный и экономичный способ получения соединения, которое используется как антагонист рецептора вещества Р (нейрокинина-1), с относительно высоким выходом. 11 з.п. ф-лы.
Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к способам получения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она, апрепитанта,
который является полезным терапевтическим агентом, особенно как антагонист рецептора вещества Р (нейрокинина-1). Это соединение раскрыто как обладающее применимостью в области терапии в патенте США № 5719147. Патенты США №№ 5637699, 6096742, 6229010 и 6297376 относятся к способам получения и раскрытию полиморфных форм этого соединения. В отличие от ранее известных способов, настоящее изобретение относится к более практическому и экономичному способу получения соединения с относительно высоким выходом и чистотой. Как таковая, существует потребность в способе получения соединения, который был бы рентабельным и предусматривал использование легкодоступных реагентов. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:
включающему циклизацию соединения формулы 4:
при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1. В частности, такие соединения представляют собой антагонисты рецептора вещества Р (нейрокинина-1), которые пригодны, например, при лечении психиатрических заболеваний, воспалительных заболеваний и рвоты. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:
Способ включает циклизацию соединения формулы 4:
при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:
Способ включает: (а) взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2:
в присутствии неорганического основания и толуола с соединением формулы 3:
с образованием соединения формулы 4:
(b) промывание водной фазой, и (c) циклизацию при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1. В частности, раскрывается способ получения соединения формулы 1а:
включающий взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2а:
в присутствии неорганического основания и толуола с соединением формулы 3:
с образованием соединения формулы 4а:
(b) промывание водной фазой, и (с) циклизацию при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1а. Описанная в данном описании стадия промывания обычно предусматривает использование водной фазы, например воды, и может необязательно содержать соль. Представительные примеры солей, которые являются полезными, включают KCl, KHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, NaCl и аналогичные соли. KCl является предпочтительной солью. В другом аспекте настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию сушки перед циклизацией. Использованный в настоящем описании термин «неорганическое основание» относится к соединениям, таким как карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.п. В частности, предпочтительным неорганическим основанием является карбонат калия. В частности, настоящее изобретение относится к способу, описанному выше, в котором соединение 2 или 2а взаимодействует с соединением 3 в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя. Использованный в настоящем описании термин «полярный апротонный растворитель» относится к растворителю, который ни отдает, ни принимает протоны и выбран, например, из группы, состоящей из: диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпирролидон (NМП), ацетонитрил (МеСН), N,N-диметилацетамид (ДМАЦ) и гексаметилфосфорамид (ГМФА). Способ, описанный в настоящем описании, неожиданно оказался эффективным, характеризуется минимальным образованием смеси изомеров и повышенной в результате этого производительностью и чистотой. Заявленный способ также предусматривает минимальное использование токсичных растворителей. 2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазин], исходный материал 2, и (2R,2-альфа-R,3a)-2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазин], исходный материал 2а, могут быть получены в соответствии с РСТ WO 01/94324 A1 (опубликованной 13 декабря 2001 г.) и US 2002/0052494 A1 (опубликованным 2 мая 2002) или при использовании их модификаций. Исходный материал может быть использован непосредственно или после очистки. Методы очистки включают кристаллизацию, перегонку, хроматографию с нормальной или обращенной фазой. Следующий пример приведен в иллюстративных целях и не предназначен для ограничения объема притязаний раскрытого изобретения. Пример 1 [2R-[2 Смесь исходного материала в виде гидрохлорида (2R,2-альфа-R,3a)-2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазина (2а) (1,00 кг; 2,11 моль) и карбоната калия (1,02 кг; 7,39 моль) в ДМСО (2,2 л) и толуоле (1,0 л) охлаждают до 15°С. Добавляют суспензию амидразона 3 (367 г; 2,22 моль) в толуоле (1,5 л). Смесь перемешивают, а затем распределяют между толуолом (4,0 л) и водой (5,0 л). Фазы разделяют при 40°С. Органический слой (содержащий 4а) промывают водой (5,0 л) при 40°С, а затем частично концентрируют при атмосферном давлении, в результате чего получают промежуточное соединение 4а, которое используют на следующей стадии без выделения. Образующийся раствор, содержащий промежуточное соединение 4а, нагревают до 140°С в течение 3 часов, а затем позволяют ему остыть до комнатной температуры. Твердые вещества фильтруют и сушат в вакууме при 40°С. Продукт (1,00 кг) растворяют в метаноле (10,0 л) и добавляют 50 г Darco. Смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч, а затем фильтруют при указанной температуре. Фильтрату позволяют медленно остыть до комнатной температуры. Воду (5,0 л) добавляют медленно в течение 1 ч. Суспензию охлаждают до 5°С и твердые вещества отфильтровывают и сушат в вакууме при 40°С, в результате чего получают 0,96 кг (85% общий выход) продукта [2R-[2 Промежуточное соединение 4а: [ Все патенты и патентные публикации, цитированные в описании, включены в качестве ссылок во всем объеме. Хотя изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на некоторые конкретные варианты его осуществления, специалистам будет ясно, что различные изменения могут быть осуществлены без отклонения от существа и объема притязаний изобретения.
Формула изобретения
1. Способ получения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она формулы 1
включающий: взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2
в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя с соединением формулы 3
с получением соединения формулы 4
циклизация соединения формулы 4 при температуре 140-150°С с получением соединения формулы 1. 2. Способ по п.1, в котором полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, ацетонитрила, N,N-диметилацетамида и гексаметилфосфорамида. 3. Способ по п.2, в котором полярным апротонным растворителем является диметилформамид или диметилсульфоксид. 4. Способ по п.1, дополнительно включающий промывание соединения формулы 4 водной фазой перед циклизацией. 5. Способ по п.4, в котором водная фаза включает водный раствор соли. 6. Способ по п.5, в котором водный раствор соли содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из KCl, КНСО3, К2СО3, Na2СО3, NaHCO3 и NaCl. 7. Способ по п.6, в котором водный раствор соли содержит KCl. 8. Способ по п.1, дополнительно включающий сушку перед циклизацией. 9. Способ по п.1, в котором неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната цезия, гидроксида натрия, гидроксида калия и карбоната калия. 10. Способ по п.9, в котором неорганическим основанием является карбонат калия. 11. Способ по п.1, в котором соединение формулы 1 представляет собой соединение формулы 1а
12. Способ по п.1, в котором соединение 2 представляет собой соединение формулы 2а
PD4A – Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
(73) Новое наименование патентообладателя:
(73) Новое наименование патентообладателя:
Адрес для переписки:
Извещение опубликовано: 20.04.2010 БИ: 11/2010
|
||||||||||||||||||||||||||
(R*),3
7,64 (с, 2Н), 7,34 (шир.т, J7, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,03 (т, J=8,4, 2Н), 5,8 (оч.шир.с, 2Н), 4,88 (кв, J=6,6, 1Н), 4,33 (д, J=2,8, 1Н), 4,24 (тд, J=11,6, 2,0, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,66 (ддд, J=11,6, 3,2, 1,6, 1Н), 3,46 (д, J=2,8, 1Н), 3,31 (д, J=14,5, 1Н), 2,96 (шир.д, J=11,6, 1Н), 2,59 (д, J=14,5, 1Н), 2,50 (тд, J=12,1, 3,2, 1Н), 1,47 (д, J=6,6, 3Н). Элементный анализ: рассчитано для С24Н25F7N4O4: C 50,89; H 4,45; F 23,48; N 9,89. Найдено: С 50,48; H 4,40; F 23,43; N 9,84. Конечный продукт 1а: Т пл.: 255°С; [
