Патент на изобретение №2325914

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, онкологии. Способ включает проведение 2-4 14-дневных курсов предоперационной химиотерапии, при которых введение адриамицина осуществляют внутривенно в суточной дозе 30 мг/м² в 1-й и 8-й дни и циклофосфана внутримышечно в суточной дозе 100 мг/м в течение 14 дней. Перерывы между курсами составляют 28 дней. Дополнительно в течение курса ежедневно перорально вводят кселоду в суточной дозе 2000 мг/м² 2 раза в день. Способ обеспечивает снижение общей токсичности химиотерапии за счет селективной активации препаратов непосредственно в ткани опухоли, а также обеспечивает возможность выполнения органосохранного оперативного лечения.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы. Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов, 1994, т.7, с.77-78. MORITA S. et al. Application of a continual reassessment method to a phase I clinical trial of capecitabine in combination with cyclophosphamide and epirubicin (CEX) for inoperable or recurrent breast cancer. Jpn J Clin Oncol. 2004 Feb; 34 (2): 104-6, реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 01.03.2007], PMID: 15067105 [PubMed – indexed for MEDLINE].

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов лечения операбельного рака молочной железы.

Наиболее близким к предполагаемому является способ лечения операбельного рака молочной железы, заключающийся в проведении 2-4 курсов химиотерапии: адриамицина в дозе 30 мг/м в 1 и 8 дни внутривенно, 5-фторуроцила в дозе 500 мг/м² внутривенно в 1 и 8 дни, и циклофосфана в дозе 100 мг/м² с 1 по 14 день внутримышечно в предоперационном периоде с перерывом между курсами 28 дней (1).

Однако несмотря на достаточно высокую эффективность данный способ имеет ряд недостатков. Это, во-первых, связано с низкой селективностью применяемых препаратов, в частности 5-фторурацила. Во-вторых, – с достаточно выраженным токсическим действием на окружающие неизмененные ткани. Помимо этого, имеет место внутривенное введение 5-фторурацила, что, в свою очередь, повышает инвазивность методики.

Новая техническая задача – повышение эффективности, снижение токсичности, улучшение переносимости и удобства проведения химиотерапии, а также достижение возможности выполнения органосохранного хирургического лечения за счет применения питостатического препарата кселода.

Для решения поставленной задачи в способе лечения операбельного рака молочной железы путем проведения в предоперационном периоде 2-4 курсов химиотерапии с перерывом между курсами 28 дней препаратами: адриамицин внутривенно в дозе 30 мг /м² в 1 и 8-й день и циклофосфан внутримышечно в дозе 100 мг/м² в течение 14 дней, перорально вводят препарат кселоду в дозе 2000 мг/м² 2 раза в день с 1 по 14 день.

Новым является то, что перорально вводят препарат кселоду в дозе 2000 мг/м² 2 раза в день.

В проанализированной авторами литературе не найдено данной совокупности отличительных признаков, которые приводят к достижению новой технической задачи. Они явным образом не следуют из уровня техники для специалиста. Данное техническое решение прошло клинические испытания в НИИ онкологии г.Томска. Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения «новизна», «изобретательский уровень», «промышленно применимо».

Способ осуществляют следующим образом.

Больному в предоперационном периоде назначают 2-4 курса химиотерапии по следующей схеме: кселода – 2000 мг/м² 2 раза в день per os, с 1 по 14 сутки; адриамицин 30 мг/м² внутривенно в 1 и 8 дни; циклофосфан 100 мг/м² внутримышечно ежедневно с 1 по 14 сутки. Продолжительность каждого курса лечения 14 дней с перерывами между курсами 28 дней.

Расчет индивидуальных дозировок химиопрепаратов проводят относительно площади поверхности тела (по формуле Дюбуа). Суточную дозу кселоды делят на два приема – утром и вечером. Препарат принимают после еды, запивая ¹/₂ стакана воды. В течение проведения всего курса химиотерапии проводят контроль показателей периферической крови, для коррекции побочных эффектов цитостатиков назначают стандартные лекарственные препараты, принятые в общей онкологической практике (антиэметики, стимуляторы лейкопоэза). Непосредственную эффективность проведенного лечения оценивают по критериям ВОЗ (2) после проведения 2-го курса химиотерапии. При достижении частичной регрессии – уменьшении объема опухоли более чем на 50%, проводят еще 2 курса химиотерапии по вышеуказанной схеме с интервалом 4 недели. В других случаях, при стабилизации процесса или достижении полного клинического эффекта от проведенного лечения, больной выполняется органосохранное оперативное вмешательство (радикальная резекция, секторальная резекция с аксиллярной лимфаденэктомией), либо радикальная мастэктомия. По окончании каждого курса оценивают непосредственную эффективность, токсичность и переносимость проведенного лекарственного лечения.

Конкретные примеры выполнения способа.

Пример 1

Пациентка К. 50 лет, И.Б. №128492.

Диагноз: рак левой молочной железы T₂N₁M₀

Состояние менструальной функции: сохранена.

Цитологическое заключение №2083-2100 от 14.11.03 умеренно-дифференцированный рак.

Первичный осмотр: в верхне-наружном квадранте левой молочной железы определялась опухоль диаметром до 25 мм, ограничено подвижная, симптом «площадки» – положителен. В аксиллярной области пальпировался конгломерат лимфатических узлов до 40 мм в диметре.

При ультрасонографическом исследовании размеры первичного опухолевого очага составляли 23/17/23 мм, подмышечных лимфатических узлов – 40 мм.

Лечение начато с проведения предоперационной химиотерапии по разработанному способу.

Расчет доз препаратов проводился соответственно антропометрическим данным пациентки и составил:

кселода – 3200 мг в день per os с 1 по 14 сутки;

адриамицин – 50 мг внутривенно в 1 и 8 дни;

циклофосфан 100 мг внутримышечно, ежедневно, с 1 по 14 сутки.

Проведено 2 курса химиотерапии продолжительностью 14 дней каждый с интервалами между курсами 28 дней.

Во время проведения лечения отмечались следующие осложнения: тошнота/рвота 2 степени, умеренная изжога (1 степень выраженности), которые были купированы назначением симптоматических препаратов. После завершения двух курсов химиотерапии опухоль в молочной железе не определялась ни клинически, ни по данным УЗИ и маммографии. Аксиллярные лимфатические узлы уменьшились до 4-9 мм. Эффективность предоперационной химиотерапии составила 100% уменьшения объема опухоли и оценена как полная регрессия. С учетом эффективности проведенного лечения больной следующим этапом была выполнена радикальная резекция молочной железы.

Пример 2

Пациентка П, 52 года. И.Б. №131685.

Диагноз: рак правой молочной железы T₂N₀M₀

Состояние менструальной функции: сохранена.

Гистологическое исследование трепан-биопсии опухоли №19033-34 от 28.10.05 инфильтрирующий протоковый рак.

Первичный осмотр: на границе наружных квадрантов правой молочной железы определялась опухоль диаметром до 35/50 мм, ограничено подвижная, симптом «площадки» – положителен. Периферические лимфатические узлы не определялись.

При ультрасонографическом исследовании размеры первичного опухолевого очага составляли 28/17/27,5 мм, подмышечных лимфатических узлов – 5 мм.

Проведено лечение согласно предлагаемому способу.

Расчет доз препаратов проводился соответственно антропометрическим данным пациентки и составил:

кселода – 3600 мг в день per os с 1 по 14 сутки;

адриамицин – 50 мг внутривенно в 1 и 8 дни;

циклофосфан – 100 мг внутримышечно, ежедневно, с 1 по 14 сутки.

Проведено 2 курса химиотерапии продолжительностью 14 дней каждый с интервалами между курсами 28 дней.

Во время проведения лечения отмечались следующие токсические реакции: тошнота/рвота 2 степени, лейкопения 2 степени. Все осложнения были купированы назначением симптоматических препаратов. После завершения двух курсов химиотерапии размер опухоли в молочной железе 30 мм, по данным УЗИ 18/14,5/20,5 мм. Аксиллярные лимфатические узлы не визуализировались. Эффективность проведенного лечения составила 59,13% уменьшения объема опухоли и оценена как частичная регрессия. С учетом эффективности проведенного лечения больной было проведено еще 1 курс химиотерапии по разработанной схеме. После завершения 3-го курса клинические размеры опухолевого узла в молочной железе составили 15 мм, по данным УЗИ 13,7/13/13,8 мм. Полученная эффективность – 81,3% уменьшения первичной опухоли – частичная регрессия. Следующим этапом пациентке была выполнена органосохранная операция – радикальная резекция правой молочной железы.

Пример 3

Пациентка С, 42 лет, ИБ №131513.

Диагноз: рак правой молочной железы T₂N₀M₀

Состояние менструальной функции: сохранена.

Цитологическое исследование №2496/05 от 7.09.05 высокодифференцированный рак.

Первичный осмотр: на границе нижних квадрантов правой молочной железы определялась опухоль диаметром до 30 мм, ограничено подвижная, симптом «площадки» – положителен. Периферические лимфатические узлы не определялись.

При ультрасонографическом исследовании размеры первичного опухолевого очага составляли 14/20/21 мм, подмышечных лимфатических узлов – 10 мм.

Проведено лечение согласно предлагаемому способу.

Расчет доз препаратов проводился соответственно антропометрическим данным пациентки и составил:

кселода – 3400 мг в день per os с 1 по 14 сутки;

адриамицин – 50 мг внутривенно в 1 и 8 дни;

циклофосфан – 100 мг внутримышечно, ежедневно, с 1 по 14 сутки.

Проведено 4 курса химиотерапии продолжительностью 14 дней каждый с интервалами между курсами 28 дней.

Во время проведения лечения отмечались следующие токсические реакции: тошнота/рвота 2 степени, лейкопения 1/2 степени. Все осложнения были купированы назначением симптоматических препаратов. Специфическим проявлением токсичности, отмечающимся при проведении всех антрациклинсодержащих программ явилась алопеция. После завершения двух курсов химиотерапии размер опухоли в молочной железе 15 мм, по данным УЗИ 8,9/7,8 мм. Аксиллярные лимфатические узлы не визуализировались. Эффективность проведенного лечения составила 50% уменьшения объема опухоли и оценена как частичная регрессия. С учетом эффективности проведенного лечения больной был проведено еще 2 курса химиотерапии по разработанной схеме. После завершения 4-го курса клинически опухолевый узел в молочной железе не определялся, по данным УЗИ 5,5/5 мм. Полученная эффективность – 91% уменьшения первичной опухоли – частичная регрессия. Следующим этапом пациентке была выполнена органосохранная операция – секторальная резекция правой молочной железы с аксиллярной лимфаденэктомией.

Предлагаемый режим лекарственной схемы подобран на основе анализа данных клинических исследований 24 пациенток с операбельным раком молочной железы. Средний возраст составил 45±6,9 года. Преобладали женщины с сохраненной менструальной функцией – 75% (18 чел.), у остальных срок менопаузы не превышал 5-ти лет. По градации TNM распределение было представлено: Т2 – 62,5%, Т3 – 16,7%, Т4 – 20,8%, N0 – 25%, N1 – 3-75% наблюдений. Все получили лечение по предлагаемому способу. Всего проведено 65 курсов предоперационной химиотерапии по разработанной схеме. Все пациентки перенесли лечение удовлетворительно. Проявления токсичности носили умеренный характер и купировались стандартными препаратами сопровождения. Непосредственная эффективность по сумме полных (ПР) и частичнвх регрессий (ЧР) составила 75%, из них: ПР 8,3%, ЧР – 66,7%, стабилизация отмечена у 20,8%. Прогрессирование наблюдалось только в 1 случае (4,2%).

Рекомендуемая доза кселоды в монорежиме 2500 мг/м² (2). Однако на основании анализа результатов клинических наблюдений мы предположили, что при сочетании с другими цитостатическими препаратами необходимо уменьшение дозы кселоды, т.к. возможно более выраженное проявление токсичности за счет параллельного влияния препаратов, включенных в схему (циклофосфан, адриамицин), и пришли к выводу, что доза 2000 мг/м² является оптимальной. С другой стороны, значительное уменьшение дозы препарата менее 2000 мг/м² может привести к снижению лечебного эффекта.

Положительный эффект был достигнут благодаря новым отличительным признакам, которые привели к достижению нового результата, а именно:

1. Повышение эффективности проводимого лечения было достигнуто благодаря использованию цитостатического препарата кселода.

2. Снижение токсичности проводимой химиотерапии вследствие уменьшения токсического влияния цитостатика на окружающие здоровые ткани в связи с высокой селективностью препарата кселода.

3. Улучшение переносимости химиотерапии, как следствие снижения токсического влияния препарата.

4. Повышение удобства проведения химиотерапии, что связано с лекарственной формой препарата кселода (таблетки).

5. Достижение возможности выполнения органосохранного хирургического лечения: радикальная резекция либо секторальная резекция молочной железы с аксиллярной лимфаденэктомией.

Таким образом, предлагаемый способ обладает рядом преимуществ: во-первых, использование препарата кселода позволяет увеличить концентрацию 5-фторурацила в опухоли, что обеспечивает повышение эффективности лечения, во-вторых, поскольку препарат обладает селективным действием и активируется непосредственно в ткани опухоли, его использование позволяет снизить токсическое влияние цитостатика на окружающие ткани и улучшить субъективную переносимость химиотерапии пациентами, в третьих, его лекарственная форма – таблетки – снижает инвазивность методики. В четвертых, противоопухолевая эффективность, достигнутая благодаря применению разработанной схемы, позволяет выполнять органосохранные виды оперативного лечения. Все эти преимущества делают предлагаемый способ более предпочтительным по сравнению с использованием в предоперационном режиме химиотерапии по схеме CAP.

Литература

1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний, под редакцией Н.И.Переводчиковой, 2-е издание, дополненное и переработанное. Практическая медицина, М, 2005 г.

2. Химиотерапия опухолевых заболеваний, краткое руководство под редакцией Н.И.Переводчиковой, Москва 2000 г.

Формула изобретения

Способ лечения операбельного рака молочной железы, включающий проведение 2-4-х 14-дневных курсов предоперационной химиотерапии, при которых введение адриамицина осуществляют внутривенно в суточной дозе 30 мг/м² в 1-й и 8-й дни и циклофосфана внутримышечно в суточной дозе 100 мг/м² в течение 14 дней, с перерывами между курсами 28 дней, отличающийся тем, что дополнительно в течение курса ежедневно перорально вводят кселоду в суточной дозе 2000 мг/м 2 раза в день.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 16.06.2008

Извещение опубликовано: 20.06.2010 БИ: 17/2010