Патент на изобретение №2324686

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

(57) Реферат:

Изобретение относится к связывающему амилоид соединению или его водорастворимой нетоксичной соли, где Y представлено NR¹R²; Z означает S; R¹ выбран из группы, состоящей из Н, метила, пропила, (CH₂)_nOR’ (где n=1, 2 или 3 и R’ представлен Н или группой низшего алкила), CF₃, CH₂-CH₂X, CH₂-CH₂-CH₂X (где X=F, Cl, Br или I); где R² выбран из группы, состоящей из группы низшего алкила, (CH₂)_nOR’ (где n=1, 2 или 3 и R’ представлен Н или группой низшего алкила), CF₃, CH₂-CH₂X, СН₂-СН₂-СН₂Х (где X=F, Cl, Br или I); R³-R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH₂)_nOR’ (где n=1, 2 или 3) или OR’, a R’ означает Н или группу низшего алкила); при условии, что соединение не является одним из следующих соединений: метил-[4-(6-метил-бензотиазол-2-ил)фенил]амин, диметил-[4-(6-метил-бензотиазол-2-ил)фенил]амин, и где по меньшей мере один из заместителей R¹-R¹⁰ содержит радиоактивную метку, выбранную из группы, состоящей из ¹¹С, ¹²³I,¹²⁵I или ¹²⁷I, и указанные соединения не содержат четвертичные атомы азота. Соединения по изобретению используют в способе обнаружения in vivo отложений амилоида у субъекта и в способе дифференцирования головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера, от нормального головного мозга. Технический результат – производные тиофлавина, пригодные для визуализации отложений амилоида у больных при жизни и их идентификации. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 ил.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”US 2715629 A, 16.08.1955, WO 97/26919 A2, 31.07.1997. DRYANSKA V. et al. Alpha-hydroxybenzylation and benzylidation of the methyl group in 2-methy1-1,3-benzoxazole and 2-methy1-1,3-benzothiazole, SYNTHESIS, 1976, no.1, p.37-38. CUADRO A. et al. Styryl and and azactyryl 1,3-benzazoles with antihelmitic activity, IL PHARMACO, 1992, vol.47, no.4, p.477-488. WO 98/17267 A1, 30.04.1998. WO 95/06469 A1, 09.03.1995. MARTVON A. et al. 2-Phenyl-6-benzothiazolyl isothiocyanates, COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, 1974, v.5(39), p.1356-1365. BOGERT M.T. et al. Researches on thiazoles. XVIII. An investigation of the connection between constitution and color in the thioflavine group, COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, 1931, v.3, p.480-498. SHI D.-F. et al. Antitumor benzothiazoles.3. Synthesis of 2-(4-aminophenyl)benzothiazoles and evaluation of their activites against breast cancer cell lines in vitro and in vivo, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1996, vol.39, no.17, p.3375-3384. EP 0118086 A, 12.09.1984. EP 0081141 A, 15.06.1983. SU 424356 A, 07.03.1975.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Связывающее амилоид соединение следующей формулы или его водорастворимая нетоксичная соль:

где Y представлено NR¹R²; Z означает S;

R¹ выбран из группы, состоящей из Н, метила, пропила, (CH₂)_nOR’ (где n=1, 2 или 3 и R’ представлен Н или группой низшего алкила), CF₃, CH₂-CH₂X, СН₂-СН₂-СН₂Х (где X=F, Cl, Br или I);

где R² выбран из группы, состоящей из группы низшего алкила, (CH₂)_nOR’ (где n=1, 2 или 3 и R’ представлен Н или группой низшего алкила), CF₃, СН₂-СН₂Х, СН₂-СН₂-СН₂Х (где X=F, Cl, Br или I);

R³-R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, группы низшего алкила, (CH₂)_nOR’ (где n=1, 2 или 3) или OR’, a R’ означает Н или группу низшего алкила;

при условии, что соединение не является одним из следующих соединений:

метил-[4-(6-метил-бензотиазол-2-ил)фенил]амин,

диметил-[4-(6-метил-бензотиазол-2-ил)фенил]амин,

и где по меньшей мере один из заместителей R¹-R¹⁰ содержит радиоактивную метку, выбранную из группы, состоящей из ¹¹С, ¹²³I, ¹²⁵I или ¹²⁷I, и указанные соединения не содержат четвертичные атомы азота.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ означает водород.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R² означает СН₃, a R³-R¹⁰ означают водород.

4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R²=СН₃, R³-R⁷=H, R⁸=ОН и R⁹-R¹⁰ представлены Н.

5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R⁸ выбрано из группы, состоящей из СН₃, ОН, или ОСН₃.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R³-R⁷ и R⁹-R¹⁰ представлены Н.

7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что соединение связывается с А с константой диссоциации (K_D) между 0,0001 и 10,0 мкМ при измерении по связыванию с синтетическим пептидом А или тканью головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера.

8. Связывающее амилоид соединение формулы

или

, или , или

, или .

9. Способ обнаружения in vivo отложений амилоида у субъекта, отличающийся тем, что вводят определяемое количество соединения по п.1 или 8 и проводят детекцию связывания соединения с отложением амилоида в организме субъекта.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что отложение амилоида находится в головном мозге субъекта.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что у субъекта предполагают наличие заболевания или синдрома, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, семейной формы болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и гомозиготного состояния по аллелю Е4 аполипопротеина.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что метод детекции выбирают из группы, состоящей из -визуализации, визуализации с помощью магнитного резонанса и спектроскопии магнитного резонанса.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что -визуализацию проводят с помощью либо эмиссионной позитронной томографии (PET), либо однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).

14. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение вводят посредством внутривенной инъекции.

15. Способ по п.9, отличающийся тем, что соотношение связывания соединения с областью головного мозга, отличной от мозжечка, и связывания соединения с мозжечком в организме субъекта сравнивают с данным соотношением у нормальных субъектов.

16. Способ дифференцирования головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера, от нормального головного мозга, отличающийся тем, что получают ткань из мозжечка и другой области того же самого головного мозга, отличной от мозжечка, у нормальных субъектов и субъектов, предположительно пораженных болезнью Альцгеймера, инкубируют полученные ткани с соединением по п.1 или 8, при этом амилоид в ткани связывается с соединением по п.1 или 8, определяют количество амилоида, связанного с соединением по п.1 или 8, посредством введения инъекции, содержащей соединение по п.1 с фармацевтически приемлемым носителем или соединение по п.8, и детекции связывания соединения с отложением амилоида в организме субъекта, вычисляют соотношение количества амилоида в области головного мозга, отличной от мозжечка, и количества амилоида в мозжечке, сравнивают соотношение количества амилоида в ткани нормальных субъектов и соотношение количества амилоида в ткани субъектов, предположительно пораженных болезнью Альцгеймера, и устанавливают наличие болезни Альцгеймера в том случае, если соотношение в головном мозге субъекта, предположительно пораженного болезнью Альцгеймера, на 90% выше соотношений, полученных для образцов головного мозга нормальных субъектов.

РИСУНКИ

TK4A – Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях “Изобретения (заявки и патенты)” и “Изобретения. Полезные модели”

Напечатано: (73) Юнивесити оф Питсбэг (US)

Следует читать: (73) Юнивесити оф Питсбэг – оф зе Коммонвелс Систем оф Хайэ Эдьюкэйшн (US)

Номер и год публикации бюллетеня: 14-2008

Код раздела: FG4A

Извещение опубликовано: 10.08.2009 БИ: 22/2009