Патент на изобретение №2324684

(54) ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к пиримидиновым производным общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы ZAP-70, FАК и Syk, и их применению. Соединения могут найти применение для лечения или предупреждения болезни или состояния, в которых играет роль или принимает участие активация тирозинкиназы ZAP-70, FАК и/или Syk, например сердечная недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, болезни Альцгеймера и др. В общей формуле (I)

Х обозначает CR⁰; R⁰, R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает водород; С₁-С₈алкил; гидроксиС₁-С₈алкил; или R³ и R⁴ образуют вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, 5-10-членное гетероциклическое кольцо и, кроме того, содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; или R¹, R² и R³ каждый независимо друг от друга обозначает галоген; С₁-С₈алкокси; гидроксиС₁-С₈алкокси; С₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкокси; фенил; 5-6-членное гетероциклическое кольцо; содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N и О; нитро; карбокси; -N(C₁-C₈алкил)C(O)-C₁-C₈алкил; -CONR¹⁰R¹¹; -SO₂N(R¹⁰)R¹¹; где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает водород; гидрокси; С₁-С₈алкил; C₂-С₈алкенил; С₃-С₈циклоалкил; С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₈алкил; С₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкил; гидроксиС₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкил; гидроксиС₁-С₈алкил; или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее до двух гетероатомов, выбранных из N и S; или R¹ и R² образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, арильный или 5-10-членный гетероарильный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N, О и S; или R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают водород; галоген; циано; С₁-С₈алкил; галоС₁-С₈алкил; R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо друг от друга обозначает водород; гидрокси; С₁-С₈алкил; галоС₁-С₈алкил; С₁-С₈алкокси; -Y-R¹², где Y обозначает простую связь или О и R¹² обозначает С₁-С₄алкил, замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; карбокси; -N(C₁-C₈алкил)-CO-NR¹⁰R¹¹; -N(R¹⁰)(R¹¹); R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹, соответственно образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N; или 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; или R⁷ обозначает водород, гидроксил, С₁-С₄алкил, незамещенный или терминально замещенный гидроксильной группой; С₁-С₈алкоксигруппу, незамещенную или терминально замещенную гидроксилом, С₁-С₄алкоксигруппой или незамещенным или замещенным С₁-С₄алкилом 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N и О; при условии, что один из R¹, R² или R³ обозначает -CON(R¹⁰)R¹¹; или -SO₂N(R¹⁰)R¹¹. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 14 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

где X обозначает CR⁰;

R⁰, R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает водород;

С₁-С₈алкил; гидроксиC₁-C₈алкил;

или R³ и R⁴ образуют вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, 5-10-членное гетероциклическое кольцо и, кроме того, содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

или R¹, R² и R³ каждый независимо друг от друга обозначает галоген; С₁-С₈алкокси; гидроксиС₁-С₈алкокси; С₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкокси; фенил; 5-6-членное гетероциклическое кольцо; содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N и О; нитро; карбокси;

-N(С₁-С₈алкил)С(O)-С₁-С₈алкил; -CONR¹⁰R¹¹; -SO₂N(R¹⁰)R¹¹; где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает водород; гидрокси; С₁-С₈алкил; C₂-C₈алкил; С₃-С₈циклоалкил; С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₈алкил; С₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкил; гидроксиС₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкил; гидроксиС₁-С₈алкил; или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее до двух гетероатомов, выбранных из N и S;

или R¹ и R² образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, арильный или 5-10-членный гетероарильный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N, О и S; или

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают водород; галоген; циано; С₁-С₈алкил; галоС₁-С₈алкил;

R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо друг от друга обозначает водород; гидрокси; С₁-С₈алкил; галоС₁-С₈алкил; С₁-С₈алкокси; -Y-R¹², где Y обозначает простую связь или О и R¹² обозначает С₁-С₄алкил, замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо,содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; карбокси; -N(C₁-C₂алкил)-CO-NR¹⁰R¹¹; -N(R¹⁰)(R¹¹);

R⁷ и R⁸ или R⁹ и R¹⁰ соответственно образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N; или 5-, или 6-членное карбоциклическое кольцо,

или R⁷ обозначает водород, гидроксил, С₁-С₄алкил, незамещенный или терминально замещенный гидроксильной группой; С₁-С₈алкоксигруппу, незамещенную или терминально замещенную гидроксилом, С₁-С₄алкоксигруппой или незамещенным или замещенным С₁-С₄алкилом 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N и О;

при условии, что один из R¹, R² или R³ обозначает -CON(R¹⁰)R¹¹; или -SO₂N(R¹⁰)R¹¹,

в свободной форме или в форме соли.

2. Способ получения соединения формулы I по п.1, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию соединение формулы II

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Х имеют значения, указанные в п.1, и Y обозначает уходящую группу;

с соединением формулы III

где R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1;

и выделяют соединение формулы I в свободной форме или в форме соли и при необходимости превращают соединение формулы I, полученное в свободной форме в требуемую соль или наоборот.

3. Соединение по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для получения фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы ZAP-70, FАК и Syk.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы ZAP-70, FАК и Syk, содержащая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

5. Применение соединения формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества в фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения болезни или состояния, в которых играет роль или принимает участие активация тирозинкиназы ZAP-70, FАК и/или Syk.

6. Применение соединения формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения болезни или состояния, в которых играет роль или принимает участие активация тирозинкиназы ZAP-70, FАК и/или Syk.

7. Способ ингибирования тирозинкиназы ZAP-70, FАК и/или Syk, заключающийся в том, что вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.