Патент на изобретение №2324478
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЦИДНОГО ПОЛИГУАНИДИНА И БИОЦИДНЫЙ ПОЛИГУАНИДИН
(57) Реферат:
Изобретение относится к химической технологии. Способ включает поликонденсацию
Биоцидный полигуанидин получают указанным способом. Он обладает гидрофильно-гидрофобными свойствами и представлен следующей формулой:
где n=30-50;
R1 и R2 = H, CH3, C2H5, C4H9, C8H17, CH2C6H5. Изобретение позволяет получать растворимые в воде продукты. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области химической технологии, а именно к способу получения антисептического средства – полигуанидина, который может быть использован в качестве дезинфекционного средства широкого спектра действия в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве. Известен способ получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, включающий поликонденсацию гексаметилендиамина с гуанидингидрохлоридом при температуре 150-160°С в течение 10-15 час (Химическая промышленность, 1984 г., №2, с.82). Получают растворимый в воде биоцидный полимер полигексаметиленгуанидин (ПГМГ) со следующей структурной формулой повторяющегося звена:
Известен способ получения поли-4,9-диоксадодекангуанидина поликонденсацией 4,9-диоксадодекан-1,12-диамина с гуанидин-гидрохлоридом (Пат. РФ №2137785, кл. С08G 73/00). Образуется растворимый в воде биоцидный полимер полидиоксадодекан гуанидингидрохлорид (ПДОДДГ) со структурной формулой повторяющегося звена:
Биоцидные свойства ПГМГ и ПДОДДГ и их растворимость в воде обусловлены наличием в повторяющихся звеньях их макромолекул гидрофильной физиологически активной гуанидиновой группировки. Наличие в макромолекуле гидрофобной углеводородной цепочки облегчает проникновение антисептика внутрь микробной клетки. ПГМГ и ПДОДДГ используют в качестве дезинфицирующих средств, так как их разбавленные растворы быстро и эффективно подавляет широкий спектр грамотрицательных и грамположительных бактерий, грибов и плесеней. Недостатком полигуанидинов является недостаточная активность для противотуберкулезной дезобработки: биоцидный эффект в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) достигается только после 5 часового воздействия 4% раствора препарата, что не приемлемо в дезинфекционной практике. Низкая активность известных полигуанидинов в отношении туберкулезной инфекции объясняется неоптимальной величиной гидрофильно-гидрофобного баланса молекулы полимера. Дело в том, что МБТ (и другие микобактерий – возбудители проказы, азотфиксирующие бактерии) имеют гидрофобную липидно-восковую оболочку (кислоты с С30-радикалом), через которую сильно затруднен проникновение внутрь клетки гидрофильных антисептиков, в том числе полигуанидинов. Для повышения эффективности полигуанидинов в отношении МБТ необходимо усиливать их гидрофобные свойства, вводя в молекулу углеводородные заместители. Однако при этом существует вероятность понижения их активности в отношении других микроорганизмов, имеющих менее гидрофобную клеточную оболочку; в предельном случае полимер может потерять растворимость в воде. Наиболее близким к предлагаемому способу является дезинфицирующее средство при туберкулезе, представляющее собой водный раствор полигуанидина, который получают поликонденсацией гексаметилендиамина или 4,9-диоксидодекан-1,12-диамина с гуанидингидрохлоридом в присутствии высших моноаминов (октадециламина, бензиламина) /Пат. РФ №2176523, кл. A61L 2/16, 2000 г./. В случае бензиламина реакция поликонденсации протекает по схеме:
Модифицированные высшими моноаминами полигуанидины подавляют МБТ в течение 10-15 мин при концентрации раствора 1%; в отношении прочих микроорганизмов их активность близка к ПГМГ. Недостатком такого способа регулирования гидрофильно-гидрофобного баланса полиалкиленгуанидинов является тот факт, что в процессе поликонденсации высшие моноамины обрывают полимерные цепи, что приводит к резкому снижению молекулярной массы полимера. Так, введение 10 мол.% высшего моноамина в полимеризационную смесь снижает степень полимеризации полиалкиленгуанидина с n=30-50 до n Техническая задача данного изобретения заключается в получении растворимых в воде полиалкилен- и полиоксиалкиленгуанидинов с оптимальным гидрофильно-гидрофобным балансом макромолекулы, эффективно подавляющих как микобактерии с гидрофобной липидно-восковой оболочкой, так и другие болезнетворные бактерии. Техническая задача решается тем, что в способе получения биоцидного полигуанидина, включающем поликонденсацию
причем в качестве гидрофобного
В качестве гидрофобных заместителей в гуанидингидрохлориде используют диметил-, диэтил-, дибутил-, октил- и бензил-радикалы. Биоцидный полигуанидин, полученный вышеуказанным способом, обладает гидрофильно-гидрофобными свойствами со следующей формулой:
где n=30-50;
R1 и R2=Н, СН3, С2Н5, С4Н9, C8H17, СН2С6Н5. При таком подходе гидрофобный Реакция протекает по схеме:
где n=30-50; R1 и R2=H, СН3, С2Н5, С4Н9, C8H17, СН2С6Н5
В качестве гидрофильных В качестве гидрофобных
БАПДДА известен в качестве антисептического препарата, в том числе средства для борьбы с туберкулезной инфекцией. В молекуле БАПДДА, помимо шести СН2-групп в основной цепи (как в ГМДА), имеется гидрофильная третично-аминная группировка и при ней в боковой цепи гидрофобный додецильный заместитель, который является специфическим антимикробным заместителем и при введении в различные химические соединения (в том числе анионообменные смолы) придает им антимикробные свойства. В качестве соли гуанидина используют гуанидингидрохлорид (ГГХ) или замещенный ГГХ, содержащий следующие заместители: диметил-, диэтил-, бутил-, октил- и бензил- гуанидингидрохлорид. В качестве критерия для оценки биоцидных свойств полигуанидинов используют их минимальную подавляющую концентрацию (МПК) относительно (P.aerug.) (бактерия с гидрофильной оболочкой) и их активность в отношении МБТ (микобактерия с гидрофобной оболочкой). Синтез модифицированных полигуанидинов осуществляют по общей методике термической поликонденсации соли гуанидина с Некоторые из полученных полигуанидинхлоридов переводят в форму полиоснования, а затем фосфата. Для этого их последовательно обрабатывают спиртовым раствором NaOH и концентрированной фосфорной кислотой. Полученные соединения испытывают по общей методике (Методы испытания дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности. Москва, 1998 г.) на стандартном штамме синегнойной палочки (P.aerug.) и на антитуберкулезную активность in vitro на сапрофитном штамме МБТ Micobacterium M-5 и Micobacterium terrae. Для проверки эффективности обеззараживания препаратом по истечении определенного времени делают контрольные смывы с поверхности. Для культивирования МБТ используют картофельно-глицериновый агар и среду Петраньяни. Для исключения статического действия в опытах используют нейтрализаторы: твин 80, сапонин, цистеин и гистидин. Критерием полного 99,9-100% обеззараживания поверхностей служат посевы с объектов, обработанных водопроводной водой. В табл.1 приведена антимикробная активность в отношении P.aerug. гомо- и сополимеров, полученных при поликонденсации смеси гидрофильных ГМДА или ДОДДА с гидрофобными ДМДА, ДДМДА и БАПДДА (в качестве гуанидинового мономера использован незамещенный ГТХ). В этом случае регулирование гидрофильно-гидрофобного баланса макромолекулы полигуанидина осуществляют изменением длины или строения углеводородного радикала в При содержании в поликонденсирующейся смеси 16-60 мас.% ДМДА или ДДМДА и 84-40 мас.% ГМДА (примеры 1-7, 10) получают хорошо растворимые в воде сополимеры, обладающие широким спектром антимикробной активности: для подавления МБТ в течение 10-20 минут требуется 0,5% раствор сополимера. В отношении P.aerug. активность заявленных сополимеров выше, чем у прототипа (МПК в 2-15 раз меньше). Наибольшую антибактериальную активность в отношении P.aerug. проявляют сополимеры, содержащие 22-30% ДДМДА (примеры 4-6). В повторяющихся звеньях таких сополимеров на одну гидрофильную гуанидиновую группировку приходится 7 гидрофобных -СН2-групп, что обеспечивает оптимальный гидрофильно-гидрофобный баланс макромолекулы. В отличие от этого гомополимеры ДМДА и ДДМДА, содержащие в повторяющемся звене соответственно 10 и 12 групп -СН2-, не растворяются в воде, поэтому не могут служить в качестве дезинфекционных средств (запредельные примеры 9* и 11*); это же относится и к сополимеру, содержащему более 60% ДДМДА (запредельный пример 8*). В табл.1 (примеры 12-18) показано, что низкими значениями МПК в отношении P.aerug. обладают сополимеры, полученные поликонденсацией смеси гидрофильных Следует отметить, что БАПДДА («лонзабак») используется за рубежом в качестве антисептического препарата, в том числе и против туберкулезной инфекции. Однако этот препарат имеет высокую стоимость, и, самое главное, весьма опасен в обращении, высоко токсичен для гидробионтов, неустойчив при хранении. Большинство отрицательных свойств препарата обусловлено присутствием в его молекуле трех не протонированных аминогруппировок, придающих сильно щелочную реакцию и, как следствие, едкость, поражение кожи, глаз, слизистых оболочек, а также карбонизация при контакте с воздухом с образованием твердой белой соли. Аналогичными свойствами обладают и другие использованные в работе В табл.2 приведена антимикробная активность и растворимость в воде полиалкилен- и полиоксиалкиленгуанидинов, полученных при поликонденсации ГМДА или ДОДДА с замещенными производными ГГХ. В этом случае регулирование гидрофильно-гидрофобного баланса макромолекулы полигуанидина осуществляют варьированием гидрофобных свойств гуанидинового мономера. Гидрофобные производные ГГХ получают, замещая в его молекуле один или два атома водорода на углеводородный радикал. Для этого хлориды диметил-, диэтил-, дибутил-, октил- и бензиламина сплавляют с дициандиамидом при 150-200°С. Реакция протекает по схеме:
Хлориды замещенных гуанидинов представляют собой твердые, не летучие, гигроскопичные соли, напоминающие по свойствам незамещенный ГГХ. Из табл.2 видно, что наибольшей антимикробной активностью обладают полимеры на основе диметил- и диэтилгуанидина (примеры 21-23). При использовании дибутил- и октил- ГГХ получены полигуанидины с ограниченной растворимостью в воде (запредельные примеры 20* и 24*). Полученные гомо- и сополимеры нейтральны, нелетучи и значительно менее гигроскопичны, чем соли низкомолекулярных гуанидинов. Кожная токсичность их чрезвычайно низка (IV класс опасности). Благодаря оптимальному гидрофильно-гидрофобному балансу макромолекулы водные растворы полученных полимеров и сополимеров могут быть использованы в качестве дезинфицирующих средств для борьбы с широким спектром болезнетворных микроорганизмов, включая микобактерии туберкулеза. Пример 1. Поликонденсация смеси ГМДА/ДДМДА состава 84:16 мас.% с ГТХ. В стеклянном стаканчике с механической мешалкой, пропущенной через перевернутую стеклянную воронку, покрывающую верхний обрез стакана, нагревают на силиконовой бане смесь, состоящую из 2 г ДДМДА, 10,5 г ГМДА и 9,6 г ГГХ. Температуру бани поддерживают 120°С в течение 1 часа, затем 3 часа при 150°С и 1 часа при 180°С. При этом выделение аммиака заканчивается, и расплав полученного полимера выливают в фарфоровую чашку для охлаждения. Примеры 2-9. Поликонденсация смесей ГМДА /ДДМДА состава от 82:18 до 37:63 мас.% (или ДДМДА) с ГГХ. По указанной в примере 1 методике сплавляют следующие смеси ГГХ, ГМДА и ДДМДА:
Гомополимер ДДМДА, полученный по примеру 9, нерастворим в воде, но растворим в растворе HCl с рН=3. Сополимер ГМДА с ДДМДА, полученный по примеру 8, ограниченно растворим в воде, лучше растворяется в растворе HCl с рН 5. Для превращения хлорида в фосфат порцию 10 г сополимера, полученного по примеру 6, растворяют в 50 мл спирта и добавляют раствор 2 г NaOH в 10 мл спирта, декантируют с осадка NaCl и добавляют по каплям 3,5 мл концентрированной Н3PO4. Осадок фосфата высушивают на воздухе. Примеры 10-11. Поликонденсация смеси ГМДА /ДМДА состава 40:60 мас.% (или ДМДА) с ГГХ. По методике, описанной в примере 1, конденсируют смесь 8,5 г ДМДА, 5,8 г ГМДА и 9,6 г ГГХ. Сополимер растворим в воде. По той же методике конденсируют смесь 17 г ДМДА и 9,6 г ГГХ. Полученный гомополимер ограниченно растворим в воде, лучше – в растворе HCl с рН 5. Пример 12. Поликонденсация БАПДДА с ГГХ. В описанном в примере 1 приборе нагревают (100-120-140°С) смесь 6 мл 50% водного раствора БАППДА и 1 г ГГХ. Наблюдают удаление воды и аммиака. Получают твердый стеклообразный слегка окрашенный в желтый цвет, растворимый в воде полимер. Примеры 13-18. Поликонденсация смесей БАПДДА с ГМДА и ДОДДА, содержащих 13-72 мас.% БАПДДА. В том же приборе сплавляют смеси ГМДА, БАПДДА и ГГХ следующих составов:
Для превращения хлорида в фосфат порцию 20 г сополимера, полученного по примеру 15, растворяют в 40 мл спирта, добавляют раствор 4 г NaOH в 10 мл спирта, декантируют с осадка NaCl и добавляют 7,0 мл концентрированной Н3PO4. Осадок фосфата сополимера высушивают на воздухе. По такой же методике конденсируют смеси ДОДДА, БАПДДА и ГГХ следующих составов:
Для превращения хлорида в фосфат порцию 20 г сополимера, полученного по примеру 18 фосфатируют согласно предыдущей методике с использованием 2 г NaOH и 3,5 мл Н3PO4. Примеры 19-25. Поликонденсация ГМДА и ДОДДА с замещенными ГГХ. Сначала получают замещенные ГГХ. Для этого в стеклянном стаканчике, описанном в примере 1, сплавляют при 150-200°С порции по 1 молю хлоридов диметил-, диэтил-, дибутил-, октил- и бензиламина с 0,5 моля дициандиамида (ДЦДА):
После охлаждения до комнатной температуры расплав гуанидиновых солей закристаллизовывается. Затем в том же приборе конденсируют смеси, состоящие из 29 г ГМДА и 0,25 моля полученных замещенных ГГХ:
Полученные полимеры при охлаждении до комнатной температуры застывают в стеклообразные, слабо окрашенные смолы. Полимеры, полученные по запредельным примерам 20* и 24*, растворяются только в сильно кислой среде.
Формула изобретения
1. Способ получения биоцидного полигуанидина, включающий поликонденсацию
причем в качестве гидрофобного
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве гидрофобных заместителей в гуанидингидрохлориде используют диметил-, диэтил-, дибутил-, октил- и бензилрадикалы. 3. Биоцидный полигуанидин, полученный способом по п.1, обладающий гидрофильно-гидрофобными свойствами со следующей формулой
где n=30-50;
R1 и R2 = H, CH3, C2H5, C4H9, C8H17, CH2C6H5.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
,
-диамина с солью гуанидина. Используют гидрофобный 
10, а введение 90 мол.% высшего моноамина снижает степень полимеризации до n
)
R3=(СН2)6; R1=H;
