Патент на изобретение №2322969
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ВОДНЫЙ ИНЪЕКЦИОННЫЙ РАСТВОР АНТАГОНИСТА LHRH И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к медицине и описывает водный инъекционный раствор антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH), содержащий глюконовую кислоту, наполнитель и, необязательно, поверхностно-активное вещество, отличающийся тем, что антагонист LHRH выбран из группы веществ: цетрореликс, тевереликс, D-63153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), ганиреликс, абареликс, антид или азалин В; глюконовая кислота в форме дельта-лактона в количестве больше эквимолярного по отношению к количеству антагониста LHRH, а наполнителем является маннит. Антагонист LHRH имеет в значительной мере улучшенную растворимость и может быть приготовлен в более высоких концентрациях и с повышенной биодоступностью. Тенденция антагониста LHRH к агрегации значительно снижена. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение касается водных инъекционных растворов антагониста LHRH (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона), в которых используют добавки органических физиологически приемлемых кислот и/или поверхностно-активных веществ, и их получения, обеспечивающего предупреждение агрегации антагониста LHRH в растворе. Кроме того, инъекционные растворы, приготовленные согласно изобретению, приводят к повышению биодоступности и делают возможным снижение инъецируемого объема. Уровень техники При контролируемой стимуляции яичников с последующим забором яйцеклетки и использованием технологий искусственного оплодотворения, кроме агонистов LHRH (например, трипторелина, бусерелина), с некоторого времени использовали главным образом антагонисты LHRH (цетрореликс, ганиреликс), поскольку они позволяют избежать изначального повышения секреции эндогенного гонадотропина и сразу приводят к конкурентному ингибированию рилизинг-гормона гонадотропина (см. ЕР 0788799 А2, ЕР 0299402 В1). Антагонист LHRH ганиреликс в настоящее время используют в препарате, который содержит 0,25 мг ганиреликса в 0,5 мл водного раствора, содержащего маннит, в готовой инъекционной форме (Оргалутран (Orgalutran)®). Антагонист LHRH цетрореликс (Цетротид (Cetrotide)®) в настоящее время производят в двух формах для введения: лиофилизат, содержащий 0,25 мг цетрореликса с комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 1 мл воды для восстановления, и лиофилизат, содержащий 3 мг цетрореликса с комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 3 мл воды для восстановления. Однако антагонисты LHRH используют не только для контролируемой стимуляции яичников, но также для терапии гормонально-зависимых типов рака, таких как, например, карцинома простаты. Такие субстанции, как абареликс (см. WO 98/25642) или цетрореликс (см. WO 00/47234) можно было бы использовать для этих целей, поскольку антагонисты LHRH могли бы в данном способе терапии служить альтернативой агонистам, преобладающим на рынке (лейпролиду, госерелину). Принимая во внимание относительно плохую растворимость абареликса в воде или физиологических средах, для достижения длительного действия следует использовать депо-препарат. Однако имеются данные о том, что длительное действие могло бы также быть вызвано хорошей растворимостью антагонистов LHRH (см. статью G.Jiang, J.Stakewski, R.Galyean, J.Dykert, C.Schteingart, P.Broqua, A.Aebi, M.L.Aubert, G.Semple, P.Robson, K.Akinsanya, R.Haigh, P.Riviere, J.Trojnar, J.L.Junien и J.E.Rivier, J. Med. Chem., 44: 453-467, (2001)). Раскрытие изобретения Задачей изобретения является приготовление инъекционного раствора, позволяющего обойтись малым объемом инъекции в сочетании с повышенной концентрацией антагониста LHRH за счет улучшенной растворимости последнего. В то же самое время предупреждается агрегация антагониста LHRH в относительно высококонцентрированном инъекционном растворе. Неожиданно было обнаружено, что органические физиологически приемлемые кислоты, в частности карбоновые кислоты, в особенности гидроксикарбоновые кислоты, предпочтительно глюконовая кислота, сами по себе или в комбинации с поверхностно-активными веществами, такими, как, например, Твин, значительно улучшают растворимость антагонистов LHRH, и, следовательно, значительно снижают тенденцию к их агрегации. Вследствие этого изобретение делает возможным приготовление антагонистов LHRH в относительно высокой концентрации в водных растворах для инъекций. К антагонистам LHRH, которые могут быть упомянуты, относятся, например, цетрореликс, тевереликс, D-63153 (Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)з-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-NLe7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2), ганиреликс, абареликс, антид, азалин В. Обнаружено, что должен быть использован избыток соответствующей карбоновой кислоты, поскольку эквимолярные количества неэффективны. Очевидно, что данный эффект нельзя объяснить только образованием соли in situ с остатками присутствующих основных аминокислот, таких как, например, аргинин, пиридилаланин, лизин. Аналогичным образом не должна быть выбрана слишком высокая концентрация поверхностно-активного вещества, поскольку в противном случае растворы очень сильно пенятся и поверхностно-активные вещества, в свою очередь, вызывают агрегацию. В то же самое время данные добавки делают возможным повышение биодоступности, так как они также явно снижают спонтанную агрегацию в организме после инъекции или делают возможным ускоренное всасывание субстанции из участка введения. Обнаружено, что пониженный рН данных инъекционных растворов (например, рН 2,5-3) не оказывает воздействия на местную переносимость инъекции. Посредством повышения концентрации возможно уменьшить вводимый объем, например, в случае цетрореликса от 3 мл до 1 мл для формы 3 мг. Аналогично показано, что с помощью данных добавок может быть достигнута хорошая стабильность при хранении (см. Пример 1). Хотя хранение в течение более 6 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности приводило к увеличению количества примесей, объем содержимого в каждом случае явно превышал 90% (как правило, самая низкая величина для технических условий периода использования фармацевтических продуктов). Мутность как признак агрегации повышалась лишь незначительно. Величины мутности до 8 FTU (формазиновая единица мутности в соответствии с Европейской фармакопеей) являются вполне приемлемыми. Консерванты, такие как, например, фенол или p-хлор-m-крезол, не мешают и могут быть дополнительно использованы для консервации растворов. Применение принятых наполнителей, таких как маннит, лактоза, глюкоза и фруктоза, также является возможным. Осуществление изобретения Пример 1 500 мг цетрореликса, 2 г Твин 80, 2,4 г 95 г маннита смешивают с водой для инъекций и доводят до объема 2 л с получением гомогенного раствора. Затем раствор отфильтровывают в стерильных условиях и разливают в ампулы. Изначально и после хранения в течение 6 месяцев при 2-8°С и 25°С/60% относительной влажности проводят аналитическое исследование ампул на чистоту (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)), содержание (ВЭЖХ), рН и агрегацию (мутность). Результаты аналитического исследования приведены в таблице.
Пример 2 Приблизительно 500 мг D-63153, Приблизительно 100 мг Твин 80, Приблизительно 475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора Результаты аналитического исследования Исходно мутность раствора составляет 2,4 FTU. Через 24 часа измеряют FTU, получая значение 2,1. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными. Структура антагониста LHRH D-63153: Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-NLe7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2 Пример 3 Приблизительно 100 мг тевереликса, Приблизительно 100 мг Твин 80, Приблизительно 475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора Результаты аналитического исследования Исходно мутность раствора составляет 6,8 FTU. Через 24 часа измеряют FTU, получая значение 8,4. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными. Структура антагониста LHRH тевереликса: Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-H-Cit-Leu-iPr-Lys-Pro-D-Ala-NH2.
Формула изобретения
1. Водный инъекционный раствор антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH), содержащий глюконовую кислоту, наполнитель и, необязательно, поверхностно-активное вещество, отличающийся тем, что антагонист LHRH выбран из группы веществ: цетрореликс, тевереликс, D-63153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), ганиреликс, абареликс, антид или азалин В; глюконовая кислота в форме дельта-лактона в количестве, больше эквимолярного по отношению к количеству антагониста LHRH, a наполнителем является маннит. 2. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что поверхностно-активным веществом является Твин 80. 3. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, г:
в 2 л воды для инъекций. 4. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, мг:
доведенных до объема 50 мл насыщенным раствором 5. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, мг:
доведенных до объема 10 мл насыщенным раствором 6. Способ приготовления водных инъекционных растворов антагониста LHRH по любому из пп.1-5, заключающийся в том, что антагонист LHRH, глюконовую кислоту в форме дельта-лактона в количестве больше эквимолярного по отношению к количеству антагониста LHRH, маннит в качестве наполнителя и, необязательно, поверхносто-активное вещество соответственно растворяют в воде для инъекций, гомогенизируют для получения инъекционного препарата, или антагонист LHRH, наполнитель маннитол и, необязательно, поверхностно-активное вещество растворяют в водном насыщенном растворе глюконовой кислоты, находящейся в форме дельта-лактона, гомогенизируют и получают инъекционный препарат. 7. Способ приготовления водных инъекционных растворов антагониста LHRH по п.6, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используется Твин 80.
PD4A – Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
(73) Новое наименование патентообладателя:
Адрес для переписки:
Извещение опубликовано: 20.10.2009 БИ: 29/2009
PC4A – Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
(73) Патентообладатель:
Договор № РД0060405 зарегистрирован 12.02.2010
Извещение опубликовано: 27.03.2010 БИ: 09/2010
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-лактона глюконовой кислоты,