Патент на изобретение №2322968

(54) СУППОЗИТОРИИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается суппозиториев, содержащих не более 40% лекарственного вещества и в качестве основы сплав загустителя, гидрофильного вещества, липофильного вещества и комплекса с полиэтилгликолем, полученного смешиванием в полиэтиленгликоле молекулярной массой 200-6000 Д липофильных вши гидрофильных веществ. Суппозитории обеспечивают быстрое попадание лекарственного вещества в кровь. 18 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности для изготовлении суппозиториев широкого спектра действия, для суппозиториев ректального, урогенитального или вагинального применения.

Широко известны суппозитории для ректального или вагинального применения с гидрофильными или липофильными основами (RU 2185817, RU 2114609, RU 2115412, RU 2150268, RU 2104690, RU 2225213, RU 2097051, RU 2143261).

Наиболее близкими к изобретению являются суппозитории для ректального и вагинального применения, содержащие лекарственное вещество и основу (RU 2102977).

Спектр применения указанных суппозиториев недостаточно широк.

Задачей изобретения является создание суппозиториев широкого медицинского применения за счет использования универсальной основы, обеспечивающей биодоступность жира и водорастворимых веществ одновременно и позволяющей вводить в основу как водо-, так и жирорастворимые лекарственные вещества, растворы, а также получение агрегативно-устойчивой композиции суппозиториев, что улучшает качество суппозиториев и их товарный вид.

Поставленная задача достигается тем, что суппозитории, содержащие лекарственное вещество в количестве не более 40% от общей массы суппозиториев в терапевтической дозировке и основу, согласно изобретению в качестве основы содержат сплав или смесь из трех компонентов: липофильных веществ, гидрофильных веществ и комплекса из липофильных и/или гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе с молекулярной массой 200-6000 Д, взятых в следующем соотношении, мас.%:

– гидрофильные вещества 0,1-49,0

– комплекс из липофильных и/или гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе 0,1-50,0

– липофильные вещества – остальное

В качестве гидрофильных веществ основа согласно изобретению содержит компоненты, выбранные из группы: желатин медицинский, глицерин, натрия карбонат кристаллический, поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, водорастворимые производные целлюлозы, циклодекстрины, растительные экстракты, спирты, агар-агар, карагенин, пропиленгликоли с молекулярной массой 200-6000, пемулен, полисахариды и их производные, пчелиный мед, белковые компоненты, акриловая кислота и ее производные, пептиды, декстраны в эффективном количестве.

В качестве липофильных веществ основа согласно изобретению содержит компоненты, выбранные из группы: натуральные и синтетические масла, жиры и их производные, жирные кислоты и их производные, лецитин в эффективном количестве.

Комплекс, входящий в основу, согласно изобретению состоит из вышеуказанных гидрофильных и/или липофильных веществ, выбранных из групп в заданном количестве, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе с молекулярной массой 200-6000 Д.

В качестве загустителя основа согласно изобретению дополнительно содержит компоненты, выбранные из группы: природные смолы, синтетические бальзамы, воск, двуокись кремния, хитозан, фитостеролы и эмульгаторы в количестве 1-18 мас.%.

В качестве лекарственного вещества суппозитории могут содержать:

– иммуномодуляторы, выбранные из группы: цитокины, метронидазол, ридостин в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

– цитокины, выбранные из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон в количестве 500-1000000 ME, интерлейкин-2 в количестве 1000-100000 ME, фактор некроза опухолей альфа или бета в количестве 1000-10000000 ME на 1 г суппозитория;

– антигистаминные препараты, выбранные из группы: диазолин, мебгидролин, антазолин, эбастин, лоратадин, левокабастин, азеластин, астемизол, терфенадин, дифенгидрамин, хлоропирамин, цетиризин, прометазин в количестве 0,0001-0,1 г на 1 г суппозитория;

– кортикостероидные препараты, выбранные из группы гидрокортизон, флудрокортизон, флуметазон, бетамезон, мометазон, фторкортолон, триамцинолол, преднизон, преднизолон, дексаметазон в количестве 0,001-0,02 г на 1 г суппозитория;

– противовоспалительные препараты, выбранные из группы: диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен, напроксен, салициловая кислота, парацетамол, анальгин, рибоксин, в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

– антисептические препараты, выбранные из группы: соли цинка, соли серебра, соли иода, диоксидин, борный спирт, буровская жидкость, перекись водорода, мирамистин, борная кислота, нониксинол, борная кислота в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

– антибактериальные препараты, выбранные из группы: антибиотики широкого спектра действия, метилбензэтонийхлорид, бензалконийхлорид, цетилпиридонийхлорид, алкилтриметиламмонийбромид, хлоргексидинглюконат, иодповидон, в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория;

– антивирусные препараты, выбранные из группы: ацикловир, эфирные масла, сок каланхоэ, сок лука, сок чеснока, сок лимона в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория;

– эфирные масла – пихтовое масло, масло чайного дерева, эвкалиптовое масло, мятное масло в количестве 0,001-0,3 г на 1 г суппозитория;

– витамины, выбранные из группы: А, В, С, Д, РР, В1, В6, дрожжи в количестве 0,0002-0,025 г на 1 г суппозитория;

– микроэлементы, выбранные из группы: цинк, хром, селен и никель в количестве 0,01-0,08 мг на 1 г суппозитория;

– диметилсульфоксид в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория;

– липоевую кислоту в количестве 0,001-0,2 г на 1 г суппозитория;

– аминокапроновую кислоту в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория;

– микробную массу: лактобактерин или один или несколько родов эубиотических бактерий, выбранных из группы: бифидобактерии, стрептококки или лактококки в количестве 10⁵-10⁹ MK на 1 суппозиторий.

Предлагаемые суппозитории создают наиболее благоприятные условия для быстрого расплавления их в организме человека, обеспечивают быстрое поступление лекарственных веществ в кровь, улучшают технологические свойства суппозиториев и рекомендуются для широкого медицинского применения: воспалительных процессов, в том числе воспалительных процессов прямой кишки, простатита, геморроя, для лечения трещин анального отверстия, различных гинекологических заболеваний.

Пример. Предложенные суппозитории готовят следующим образом.

Сначала готовят основу. Получают комплекс веществ путем смешивания в полиэтиленгликоле с молекулярной массой 200-6000 Д липофильных и/или гидрофильных веществ, выбранных из вышеуказанных групп. Затем смешивают их с гидрофильными и липофильными компонентами, выбранными из вышеуказанных групп, для получения расплава или смеси. Для загущения смеси в нее вводят компоненты, выбранные из группы: природные смолы, синтетические бальзамы, воск, двуокись кремния, хитозан и фитостеролы в количестве 1-18 мас.%.

Были проведены опыты по приготовлению основы для суппозиториев. Результаты сведены в табл.1-3.

Полученную смесь или расплав основы смешивают с лекарственным веществом, взятым в терапевтической дозе, и размещают в специальные стерильные формы. Готовые суппозитории упаковывают. Упаковка зависит от основы и вида суппозитория. Упаковка зависит от основы и вида суппозитория.

В качестве лекарственного вещества суппозитории могут содержать:

– иммуномодуляторы, выбранные из группы: цитокины, метронидазол, ридостин в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

– цитокины, выбранные из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон в количестве 500-1000000 ME, интерлейкин-2 в количестве 1000-100000 ME, фактор некроза опухолей альфа или бета в количестве 1000-10000000 ME на 1 г суппозитория;

– антигистаминные препараты, выбранные из группы: диазолин, мебгидролин, антазолин, эбастин, лоратадин, левокабастин, азеластин, астемизол, терфенадин, дифенгидрамин, хлоропирамин, цетиризин, прометазин в количестве 0,0001-0,1 г на 1 г суппозитория;

– кортикостероидные препараты, выбранные из группы гидрокортизон, флудрокортизон, флуметазон, бетамезон, мометазон, фторкортолон, триамцинолол, преднизон, преднизолон, дексаметазон в количестве 0,001-0,02 г на 1 г суппозитория;

– противовоспалительные препараты, выбранные из группы: диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен, напроксен, салициловая кислота, парацетамол, анальгин, рибоксин, в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

– антисептические препараты, выбранные из группы: соли цинка, соли серебра, соли иода, диоксидин, борный спирт, буровская жидкость, перекись водорода, мирамистин, борная кислота, нониксинол, борная кислота в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория;

– антибактериальные препараты, выбранные из группы: антибиотики широкого спектра действия, метилбензэтонийхлорид, бензалконийхлорид, цетилпиридонийхлорид, алкилтриметиламмонийбромид, хлоргексидинглюконат, иодповидон, в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория;

– антивирусные препараты, выбранные из группы: ацикловир, эфирные масла, сок каланхоэ, сок лука, сок чеснока, сок лимона в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория;

– эфирные масла – пихтовое масло, масло чайного дерева, эвкалиптовое масло, мятное масло в количестве 0,001-0,3 г на 1 г суппозитория;

– витамины, выбранные из группы: А, В, С, Д, РР, В1, В₆, дрожжи в количестве 0,0002-0,025 г на 1 г суппозитория;

– микроэлементы, выбранные из группы: цинк, хром, селен и никель в количестве 0,01-0,08 мг на 1 г суппозитория;

– диметилсульфоксид в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория;

– липоевую кислоту в количестве 0,001-0,2 г на 1 г суппозитория;

– аминокапроновую кислоту в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория;

– микробную массу: лактобактерин или один, или несколько родов эубиотических бактерий, выбранных из группы: бифидобактерии, стрептококки или лактококки в количестве 10⁵-10⁹ МК на 1 суппозиторий.

Для иллюстрации изобретения представляем такие примеры:

(при получении комплекса твердый жир с ПЭГ смешивали в объемном соотношении 1:2).

(при получении комплекса смешивали глицерин с ПЭГ в объемном соотношении 1:1).

Приводим также для иллюстрации примеры количественных соотношений компонентов основы и соответствующих физико-химических свойств этих основ СП (табл.3 и 4).

Ниже приведены данные, подтверждающие быстрое расплавление СП в организме и, следовательно, высвобождение и всасывание в кровь на примерах СП с парацетомолом (в дозе 0,5 г) и диоксидином (0,02 г).

Использовали модель двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметрами оптимизации избрали концентрацию высвободившегося парацетомола и диоксидина в течение 50 и 60 минут соответственно. Высвобождение веществ изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Диализной средой являлся фосфатно-боратный буферный раствор с рН 7,8, что соответствует значению рН слизистой оболочки прямой кишки. Концентрацию парацетомола и диоксидина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием. При постановке эксперимента СП расплавляли на водяной бане.

При дисперсионном анализе выявлено приближение к параметрам оптимизации (50 и 60 мин): 83% дозы парацетомола и 92% дозы диоксидина.

Изучение высвобождения и других лекарственных средств показывало подобные вполне удовлетворительные результаты, что свидетельствует о том, что предлагаемая основа не препятствует оптимальной динамике освобождения лекарства из СП и поступления его в среды организма, в том числе в кровь.

Предложенные суппозитории опробованы на опытно-промышленном оборудовании. Результаты опытов показали, что полученные суппозитории имеют улучшенный товарный вид, обладают повышенными агрегативно-устойчивыми свойствами, быстро расплавляются в организме человека, способствуя быстрому поступлению лекарственных веществ в кровь.

Предлагаемые суппозитории прошли клинические испытания.

Эффективность лечения у пациентов оценивалась по общеклиническим данным. Результаты лечения показали, что предлагаемые суппозитории являются эффективным средством для широкого круга заболеваний и позволяют расширить арсенал суппозиториев.

Кроме того, суппозитории с предлагаемой универсальной основой, обладая вышеуказанными свойствами, имеют практически неограниченный срок годности.

Формула изобретения

1. Суппозитории, содержащие лекарственное вещество и основу, отличающиеся тем, что содержат лекарственное вещество не более 40% от общей массы суппозиториев, а в качестве основы они содержат сплав загустителя и таких трех компонентов, как гидрофильные вещества, липофильные вещества и комплекс с полиэтиленгликолем, предварительно полученный смешиванием в полиэтиленгликоле молекулярной массой 200-6000 Д липофильных или гидрофильных веществ, и эти три компонента взяты в следующем соотношении, мас.%:

2. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве гидрофильных веществ основа содержит компоненты, выбранные из группы: желатин медицинский, глицерин, кислота стеариновая, натрия карбонат кристаллический, поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, водорастворимые производные целлюлозы, циклодекстрины, растительные экстракты, спирты, агар-агар, карагенин, лецитин, пропиленгликоли с молекулярной массой 200-6000 Д, пемулен, полисахариды и их производные, прополис или экстракт прополиса, пчелиный мед, белковые компоненты, акриловая кислота и ее производные, пептиды, декстраны в эффективном количестве.

3. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве липофильных веществ основа содержит компоненты, выбранные из группы: натуральные и синтетические масла и жиры и их производные и жирные кислоты в эффективном количестве.

4. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве загустителя основа содержит компоненты, выбранные из группы: природные смолы, синтетические бальзамы, воск, двуокись кремния, хитозан, эмульгаторы и фитостеролы в количестве 1-18 мас.%.

5. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат иммуномодуляторы, выбранные из группы: цитокины, метронидазол, ридостин в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория.

6. Суппозитории по п.6, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат цитокины, выбранные из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон в количестве 500-1000000 ME, интерлейкин-2 в количестве 1000-100000 ME, фактор некроза опухолей альфа или бета в количестве 1000-10000000 ME на 1 г суппозитория.

7. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат антигистаминные препараты, выбранные из группы: диазолин, мебгидролин, антазолин, эбастин, лоратадин, левокабастин, азеластин, астемизол, терфенадин, дифенгидрамин, хлоропирамин, цетиризин, прометазин в количестве 0,0001-0,1 г на 1 г суппозитория.

8. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат кортикостероидные препараты, выбранные из группы гидрокортизон, флудрокортизон, флуметазон, бетамезон, мометазон, фторкортолон, триамцинолол, преднизон, преднизолон, дексаметазон в количестве 0,001-0,02 г на 1 г суппозитория.

9. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат противовоспалительные препараты, выбранные из группы: диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен, напроксен, салициловая кислота, парацетамол, анальгин, рибоксин, в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория.

10. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат антисептические препараты, выбранные из группы: соли цинка, соли серебра, соли иода, диоксидин, борный спирт, буровская жидкость, перекись водорода, мирамистин, борная кислота, нониксинол, борная кислота в количестве 0,001-0,5 г на 1 г суппозитория.

11. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат антибактериальные препараты, выбранные из группы: антибиотики широкого спектра действия, метилбензэтонийхлорид, бензалконийхлорид, цетилпиридонийхлорид, алкилтриметиламмонийбромид, хлоргексидинглюконат, иодповидон, в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория.

12. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат антивирусные препараты, выбранные из группы: ацикловир, эфирные масла, сок каланхоэ, сок лука, сок чеснока, сок лимона в количестве 0,01-0,5 г на 1 г суппозитория.

13. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат эфирные масла, выбранные из группы: пихтовое масло, масло чайного дерева, эвкалиптовое масло, мятное масло в количестве 0,001-0,3 г на 1 г суппозитория.

14. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат витамины, выбранные из группы: А, В, С, Д, РР, В₁, В₆, дрожжи в количестве 0,0002-0,025 г на 1 г суппозитория.

15. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат микроэлементы, выбранные из группы: цинк, хром, селен и никель в количестве 0,01-0,08 мг на 1 г суппозитория.

16. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат диметилсульфоксид в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория.

17. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат липоевую кислоту в количестве 0,001-0,2 г на 1 г суппозитория.

18. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что они содержат аминокапроновую кислоту в количестве 0,01-0,3 г на 1 г суппозитория.

19. Суппозитории по п.1, отличающиеся тем, что в качестве лекарственного вещества они содержат микробную массу: лактобактерин или один или несколько родов эубиотических бактерий, выбранных из группы: бифидобактерии, стрептококки или лактококки в количестве 10⁵-10⁹ МК на 1 суппозиторий.