Патент на изобретение №2160267

(54) ДИГИДРОХЛОРИД 1-(2-ИЗОПРОПИЛАМИНОЭТИЛ)-2-ФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-А]-БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

(57) Реферат:

Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] -бензимидазола[1,2-а]-бензимидазола формулы I обладает местноанестизирующим действием и может использоваться в качестве местноанестизирующего средства при инфильтрационной, проводниковой и терминальной анестезии. 6 табл.

Изобретение относится к новому производному в ряду 1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I

обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.

Широкое применение в медицинской практике в качестве местноанестезирующего средства нашел препарат новокаин, который преимущественно используется для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Однако он не находит применения для поверхностного обезболивания (Л.А.Мелехов, С.Е.Митин. Новокаиновая блокада круглой связки печени в лечении некоторых заболеваний органов брюшной полости. Вестн. хир. им. И.И.Грекова, 1988, т.141, N 10, с. 134; М.Д. Машковский, 1988, ч.1, с. 371 – 382). Кроме того, дозы при использовании его для местной анестезии довольно высоки.

Местноанестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (А.И.Левшанков, А.Л. Костюченко, Е. Т. Ростомашвили и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол. , 1992, N 5-6, с. 15-17; М.Д.Машковский, 1998). Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Г.И.Карицкий, А.Н.Куйбида и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вестн. хир. им. И. И. Грекова, 1987, N 4, с. 131; Н.Х.Вахидов, И.А.Абдуллаева, Т.Р.Мурадов. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, N 6, с. 60-61; E. Nishiguchi et. al. Factors of the shape change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct, and Funct., 1989, vol. 14, p. 569 – 577; М.Д.Машковский, 1998).

В ряду 1Н-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.

Наиболее близкими по структуре среди производных имидазо[1,2-а]бензимидазола являются дигидрохлориды 1-диалкиламиноалкил-2-арил-имидазо[1,2- а]бензимидазолы, проявляющие кальций-антагонистические свойства (В.А.Анисимова, А. А. Спасов, М.В.Левченко, Е.А.Александрова. 2-Арил-1-диалкиламиноалкилимидазо[1,2-а] бензимидазолы и их антагонизм к ионам кальция. Химико-фармацевтический журнал, 1995, N 10, с. 17 -19).

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1Н-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола, проявляющее неизвестное для данного класса местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известные местноанестезирующие препараты.

Технический результат достигается соединением I, синтез которого заключается во взаимодействии гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)-имидазо[1,2-а] бензимидазола с изопропиламином и последующем переводе полученного 1-изопропиламиноэтил-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола в водорастворимый дигидрохлорид I

Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.

Пример. Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола. Смесь 3,32 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (В.А.Анисимова, А.А.Спасов, М.В.Левченко, Е. А. Александрова. Хим.-фарм.ж., 1995, N 10, с. 18) и 8,5 мл (0,1 моль) изопропиламина нагревают 5 – 6 часов в запаянной ампуле при 145 – 150^oC. Затем охлажденную ампулу вскрывают, содержимое ее выливают в 100 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Затем его растворяют в минимальном объеме хлороформа и раствор пропускают через слой окиси алюминия (диаметр – 4 см, высота – 3 см), элюируя 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазол хлороформом. После упаривания элюата остаются легкоплавкие кристаллы, которые растворяют в сухом эфире или ацетоне и раствор подкисляют эфирным раствором HCl или насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Выпавший белоснежный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Сушат при 110^oC. Выход 3,2 г (79%). Т.пл. 250 -251^oC (разложение).

Найдено, %: C 61,5; H 6,3; Cl 17,8; N 14,4.

C₂₀H₂₂N₄ 2HCl
Вычислено, %: C 61,4, H 6,2, Cl 18,1; N 14,3.

Ниже приведены методы и результаты исследования местноанестезирующих свойств соединения I.

Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967, 239 с. ), при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие (I.Setnicar. Tolerance induces of some -phe-noxyaethylamino derivatives with local anaesthetic properties Arzneim., Forsch., 1966, vol. 16, N 5, p. 623).

Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов минимальной местнообезболивающей концентрацией для соединения I является 0,25%, тогда как для лидокаина – 0,5%. Важно отметить, что наибольший индекс Ренье для I составляет 726,2 (в 1% растворе), а для лидокаина – 744,2 (в 5% растворе) (табл. 1). Следует также отметить, что дигидрохлорид I проявлял раздражающее действие на конъюнктивальную оболочку (в течение 10-20 мин), начиная с 2% концентрации, а лидокаин – с 5%.

По местнонестезирующей активности – при сопоставлении средних эффективных концентраций (EC₅₀), выраженных в мМ/л, и терапевтических индексов (ЛД₅₀/EC₅₀) – соединение I в 5,58 раза более значимо и в 2,11 раза имеет большую широту терапевтического действия, чем лидокаин (табл. 2).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (E. Bulbring, J.Wajda. Biological comparison of local anaesthetica. J.pharmacol. and exp. therap., 1945, vol. 85, N 1, p. 78 -84) и кроликах (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для соединения I является 0,0156%, для лидокаина – 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) оно вызывает в 0,125% растворе, тогда как лидокаин – в 0,5% растворе (табл. 3).

Сопоставление EC₅₀, выраженных в мМ/л, показало (табл. 4), что соль I в 3,96 и 6,79 раза более активна, чем лидокаин и новокаин соответственно. При этом по широте терапевтического действия соединение I также значительно превосходит эталонные препараты: лидокаин – в 1,48 раза, новокаин – в 1,64 раза.

В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на кроликах установлено (табл. 5), что в 0,25% растворе соль I по времени наступления анестезии, глубине и общей ее длительности в 1,61, 1,32 и 3,49 раза соответственно превосходит лидокаин. Следует отметить, что она индуцирует полную анестезию в течение 181,0 мин, тогда как под влиянием лидокаина полное обезболивание не наблюдается. В 0,5% растворе I по времени наступления анестезии, полной и общей ее длительности в 1,61, 3,53 и 3,33 раза, соответственно, более значимо, чем препарат сравнения, а по глубине обезболивания – статистически не отличается от лидокаина.

При проводниковой анестезии в экспериментах на седалищном нерве кроликов (Н. Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967) показано (табл. 6), что в 0,5% растворе соединение I по времени наступления анестезии существенно не отличается от лидокаина, тогда как по глубине и общей длительности обезболивания превосходит последний в 1,47 и 2,34 раза соответственно. Следует отметить, что оно индуцирует полную анестезию в течение 264,0 мин, лидокаин не проявляет подобного действия. В 0,75% растворе I по времени наступления и глубине обезболивания статистически не отличается от лидокаина, а по продолжительности полной и общей длительности анестезии в 5,68 и 2,77 раза соответственно превосходит эталонный препарат.

Острую токсичность (ЛД₅₀) соединения I определяли в опытах на мышах при внутрибрюшинном введении (табл. 2).

Таким образом, соединение I по местноанестезирующей активности (при поверхностном, инфильтрационном и проводниковом методах обезболивания) и широте терапевтического действия значительно превосходит лидокаин и новокаин. На основе его представляется возможным создание местнообезболивающего лекарственного средства, предназначенного, подобно лидокаину, для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.

Формула изобретения

Дигидрохлорид 1-(2-изопропиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-a] -бензимидазола формулы I

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.03.2005

Извещение опубликовано: 20.02.2006 БИ: 05/2006