Патент на изобретение №2160263

(54) ДИГИДРОХЛОРИД 1-(2-ТРЕТ-БУТИЛАМИНОЭТИЛ)-2-ТРЕТ-БУТИЛИМИДАЗО [1,2-А]-БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

(57) Реферат:

Дигидрохлорид 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет-бутиламидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I обладает местноанестизирующим действием и может использоваться в качестве местноанестизирующего средства при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии. 6 табл.

Изобретение относится к новому производному в ряду 1H- имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]- бензимидазола формулы I:

обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.

Широкое применение в медицинской практике в качестве местного анестетика нашел препарат новокаин, который преимущественно используется для инфильтрационной и проводниковой анестезии и не находит применения для поверхностного обезболивания (Л.А.Мелехов, С.Е.Митин. Новокаиновая блокада круглой связки печени в лечении некоторых заболеваний органов брюшной полости. Вестн. хир. им. И. И.Грекова, 1988, т. 141, N 10, с. 134; М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15-е издание, перераб. и дополн., М., Медицина, 1998, ч. 1, с. 371 – 382). Кроме того, дозы новокаина, используемые для обезболивания, довольно высоки.

Местноанестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (А.И.Левшанков, А.Л.Костюченко, Е.Т.Ростомашвили и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол. , 1992, N 5-6, с. 15-17; М.Д.Машковский, 1998). Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Г. И.Карицкий, А.Н.Куйбида и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вестн. хир. им. И. И. Грекова, 1987, N 4, с. 131; Н.Х.Вахидов, И.А.Абдуллаева, Т.Р.Мурадов. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, N 6, с. 60-61; E.Nishiguchi et al. Factors of the shape change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct, and Funct, 1989, Vol. 14, N 5, p. 569-577; М.Д.Машковский, 1998).

В ряду 1H-замещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.

Наиболее близкими по структуре среди производных имидазо[1,2-а]бензимидазола являются дигидрохлориды 1-диалкиламиноалкил-2-арил-имидазо[1,2- а]бензимидазолы, проявляющие кальций-антагонистические свойства (В.А.Анисимова, А. А. Спасов, М.В.Левченко, Е.А.Александрова. 2- Арил-1-диалкиламиноалкилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их антагонизм к ионам кальция. Химико-фармацевтический журнал, 1995, 10, с. 17-19).

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1H-имидазо[1,2-а] бензимидазола, проявляющее неизвестное для данного класса местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известные местноанестезирующие препараты.

Технический результат достигается соединением I, синтез которого заключается во взаимодействии 2-(2-гидроксиэтиламино) бензимидазола с бромпинаколином, циклизации полученного в результате гидробромида 2-(2-гидроксиэтиламино)-1-пивалоилметилбензимидазола до 1-(2-гидроксиэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а] бензимидазола, последующем замещении гидроксигруппы на атом хлора и последнего на трет-бутил-аминогруппу, после чего полученное основание соединения I переводят в водорастворимый дигидрохлорид обычными методами.

Ниже приведена методика синтеза предполагаемого соединения.

Пример. Дигидрохлорид 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет- бутилимидазо[1,2-а]бензимидазола (I).

Смесь 1,77 г (10 ммоль) 2-(2-гидроксиэтиламино)бензимидазола (А.М.Симонов, В. Н.Комиссаров. Химия гетероцикл. соедин., 1975, N 6, с. 826 – 828) и 1,35 мл (10 ммоль) свежеперегнанного бромпинаколина в 20 мл изопропилового спирта кипятят 4-5 часов и оставляют при 5^oC На следующий день выпавший осадок гидробромида 2-(2-гидроксиэтиламино)-1-пивалоилметилбензимидазола отфильтровывают, промывают тщательно ацетоном. Выход соли 3,23 г (90,7%). Белые водорастворимые чешуйки с т.пл. 212-213^oC (разложение, из этанола).

Найдено, %: C 50,5; H 6,5; Br 22,0; N 11,7. C₁₅H₂₂BrN₃O₂
Вычислено, %: C 50,6; H 6,2; Br 22,4; N 11,8.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 1730 (C=O), 1670 (C=N⁺H), 3145, 3265 (NH, OH).

Спектр ПМР основания (CDCl₃), , м.д.: 0,87 (1H, уширенный с, OH), 1,16 (9H, с, C(CH₃)₃), 1,2 (1H, c, NH), 3,48 (2H, т, CH₂), 3,74 (2H, т, CH₂), 4,6 (2H, с, CH₂CO), 6,66 – 6,75 (1H, м), 6,93 – 7,02 (2H, м) и (7,2 – 7,38 (1H, м, ароматич. протоны).

Смесь 2,85 г (8 ммоль) полученного гидробромида 1-пивалоилметилзамещенного и 2 мл ( 32 ммоль) моноэтаноламина кипятят 4 – 5 часов. По охлаждении реакционную массу многократно обраба тывают холодной водой для удаления избытка этаноламина, а затем оставшийся маслянистый комок оставляют под водой в холодильнике. На следующий день осадок, образовавшийся после кристаллизации комка, отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100 – 105^oC. Выход 1-(2-гидроксиэтил)-2-трет-бутил-имидазо[1,2-а] бензимидазола 1,93 г (93,7%). Крупные белоснеж ные кристаллы с т.пл. 157 – 158^oC (из этилацетата).

Найдено, %: C 70,2; H 7,6; N 16,3. C₁₅H₁₉N₃O
Вычислено, %: C 70,3; H 7,5; N 16,1.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 1640 (C=N), 3065 – 3205 (acсоцииров. полоса OH).

Спектр ПМР (CDCl₃), , м.д.: 1,36 (9H, с, C(CH3)₃), 4,10 (2H, т, (CH₃, 4,25 (2H, т, CH₂), 6,23 (1H, ушир. с, OH), 6,82 (1H, C, 3-H), 6,96 – 7,56 (4H, м, 5-,6-,7-,8-H).

К суспензии 1,8 г (7 ммоль) 1-гидроксиэтилзамещенного имидазо[1,2-а]бензимидазола в 20 мл сухого хлороформа при интенсивном перемешивании и комнатной температуре прикапывают 1 мл (20% избытка) свежеперегнанного хлористого тионила, после чего смесь кипятят 2 часа, растворитель упаривают досуха, а остаток растирают с петролейным эфиром до полной кристаллизации. Осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром. Выход гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а] бензимидазола 2,17 г (количественный). Белые кристаллы с т.пл. 200 -201^oC (разложение, из ацетона с эфиром).

Найдено, %: C 57,9; H 6,0; Cl 22,5; N 13,6. C₁₅H₁₈ClN₃HCl
Вычислено, %: C 57,7; H 6,1; Cl 22,7; N 13,5.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 1520, 1620 (C=C), 1650. (C=N), 2300-2800 (=N⁺H).

Нагревают смесь 2,17 г (7 ммоль) гидрохлорида 1-хлорэтилзамещенного имидазо[1,2-а] бензимидазола и 3 мл (28 ммоль) трет-бутиламина в запаянной ампуле в автоклаве при 145- 150^oC (температура бани) 5-6 часов. Реакционную массу охлаждают, выливают в 30 мл воды, образовавшееся масло экстрагируют хлороформом (3 х 10 мл), промывают 30 мл воды, растворитель упаривают до небольшого объема, оставшийся раствор пропускают через слой окиси алюминия (d-15, h-1,5 см, элюент – хлороформ). После испарения хлороформа из элюата остаток сушат в вакуум-эксикаторе над КОН и получают 1,74 г (79,6 %). 1-(2-H-трет-бутиламиноэтил)-2-трет- бутилимидазо[1,2-а] бензимидазола в виде светло-желтого масла, которое растворяют в 20 мл сухого ацетона и раствор подкисляют раствором HCl в изопропиловом спирте до рH 1. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат при 105^oC. Получают 1,76 г (82%) соединения I. Белоснежные кристаллы (из небольшого количества ацетонитрила) с т.пл. 265 – 266^oC (разложение), весьма гигроскопичные.

Найдено, %: C 59,3; H 8,0; Cl 18,2; N 14,6. C₁₉H₂₈N₄2HCl
Вычислено, %: C 59,2; H 7,9; Cl 18,4; N 14,5.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 1660 (C=N⁺<), 2500 – 2730, 3200 – 3470 (NH, широкие полосы).

Спектр ПМР (DMSO-d₆) м.д.: 1,33 (9H, с, C(CH₃₃), 1,46 (9H, с, C(CH₃)₃), 3,6 (2H, т, CH₂), 4,8 (2H, т, CH₂), 7,4 – 8,05 (5H, м, ароматич. H), 9,7 (2H, ушир. с, 2>N⁺H).

Ниже приведены методы и результаты исследования местноанестезирующих свойств соединения I.

Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967, 239 с. ), при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие по Sethicar (Sethicar I. Tolerance induces of some phenoxyaethylammo derivatives with local anaesthetic properties. Arzneim. – Forsch. 1966, Vol. 16, N 5, p. 623. )
Установлено, что в условиях поверхностной анестезии минимальной местнообезболивающей концентрацией для соединения I является 0,125%, тогда как для лидокаина – 0,5%. Вместе с тем, обращает на себя внимание тот факт, что индексы Ренье предлагаемого соединения в 0,5, 1 и 2% растворах составляют 534,0, 689,8 и 849,2, тогда как для лидокаина – 264,7, 429,2 и 532,0, соответственно (табл. 1).

Вещество I, как и лидокаин, в исследованных растворах не оказывает раздражающего действия на конъюнктивальную оболочку.

По местноанестезирующей активности – при сопоставлении средних эффективных концентраций (ЕС₅₀), выраженных в мМ/л, и терапевтических индексов (ЛД₅₀/ЕС₅₀) – соединение I в 5,43 раза более значимо и в 2,85 раза имеет больше широту терапевтического действия (ШТД), чем лидокаин (табл.2).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Bulbring Е. , Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica. J. Pharmacol. and exp. Therap. 1945, Vol. 85, N 1, p. 78-84) и кроликах (Н.Т. Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для дигидрохлорида I является 0,0156%, для лидокаина – 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) соль I вызывает в 0,125%-ном растворе, тогда как лидокаин – в 0,5%-ном растворе (табл. 3).

Сопоставление ЕС₅₀, выраженных в мМ/л, показало (табл. 4), что соединение I в 5,70 и 9,73 раза более активно, чем лидокаин и новокаин, соответственно. При этом по ШТД оно также значительно превосходит эталонные препараты: лидокаин – в 2,96 раза, новокаин – в 3,27 раза.

В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на кроликах установлено (табл. 5), что в 0,25%-ном растворе соединение I по времени наступления анестезии, глубине и общей ее длительности в 1,84, 1,32 и 3,93 раза, соответственно, превосходит лидокаин. Следует отметить, что оно индуцирует полную анестезию в течение 196,0 мин, тогда как под влиянием лидокаина полное обезболивание не наблюдается. В 0,5%-ном растворе предлагаемое соединение по времени наступления анестезии, полной и общей ее длительности в 1,73, 4,0 и 3,52 раза, соответственно, более значимо, чем препарат сравнения, а по глубине обезболивания-статистически не отличается от лидокаина.

Проводниковую анестезию изучали в экспериментах на седалищном нерве кроликов (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967).

При проводниковой анестезии в экспериментах на седалищном нерве кроликов показано (табл. 6), что в 0,5%-ном растворе соединение I по времени наступления анестезии, глубине и общей длительности обезболивания превосходит лидокаин в 1,60, 1,47 и 2,57 раза, соответственно. Следует отметить, что оно индуцирует полную анестезию в течение 297,0 мин, лидокаин не проявляет подобного действия. В 0,75%-ном растворе I по времени наступления, продолжительности полной и общей длительности анестезии в 2,10, 6,38 и 2,96 раза, соответственно, превосходит эталонный препарат. По глубине обезболивания соединение I и лидокаин сопоставимы.

Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу – ЛД₅₀] в опытах на мышах при внутрибрюшинном введении (табл. 2).

Таким образом, по местноанестезирующей активности (при поверхностном, инфильтрационном и проводниковом методах обезболивания) и широте терапевтического действия значительно превосходит лидокаин и новокаин.

На основе соединения I представляется возможным создание местнообезболивающего лекарственного средства, предназначенного, подобно лидокаину, для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.

Формула изобретения

Дигидрохлорид 1-(2-трет-бутиламиноэтил)2-трет-бутилимидазо[1,2-a] -бензимидазола формулы I

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.03.2005

Извещение опубликовано: 20.02.2006 БИ: 05/2006