Патент на изобретение №2160095
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ТАБЛЕТКИ ДИАЗОЛИНА, ПОЛУЧЕННЫЕ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА ВКЛЮЧЕНИЯ СУБСТАНЦИИ С
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается таблеток диазолина, приготовленных на основе комплекса включения субстанции с  -циклодекстрином, обладающих антигистаминным действием. Таблетки содержат диазолин, -циклодекстрин, кислоту стеариновую, тальк, крахмал и аэросил в определенном соотношении и обладают улучшенной биодоступностью и уменьшенным раздражающим действием. 1 табл.
Изобретение относится к области фармации, а именно к новым композициям известных лекарственных веществ, в частности к получению таблеток диазолина. Известны таблетки диазолина, покрытые оболочкой, по 50 и 100 мг, выпускаемые украинским АО “Фармак”, и драже диазолина по 50 и 100 мг, выпускаемые АО “Щелковский витаминный завод”, ОАО “Акрихин” [Регистр лекарственных средств России. – М.: Инфармхим, 1993. – 1006 с.; Справочник Видаль. – М.: АстраФармСервис, 1997. – 1504 с.]. Установлено, что биологическая доступность диазолина в драже относительно перорально введенной субстанции составляет 28-30% [Назаров У.З., Тищенкова И. Ф., Холодов Л.Е., Хим.-фармац. журн., 25 (12), 11-13 (1991)]. При однократном приеме препарата фармакологический эффект наступает очень медленно, что связано с плохой растворимостью диазолина в воде. Следует отметить, что при проведении теста “Растворение” за 45 мин из драже высвобождается менее 75% диазолина, что не соответствует требованиям Государственной Фармакопеи XI издания [Государственная Фармакопея СССР XI. – М.: Медицина, 1990. – Вып. 2. – С. 156.]. При приеме внутрь драже диазолина оказывают сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, что вызывает неприятные ощущения у больных после приема препарата. Целью изобретения является получение таблеток диазолина, обладающих высокой биологической доступностью и меньшим раздражающим действием. Поставленная цель достигается приготовлением таблеток диазолина на основе комплекса включения препарата с – циклодекстрином. Известно, что -циклодекстрин может образовывать с лекарственными веществами “комплексы включения”, в результате чего происходит улучшение их биофармацевтических свойств, что создает возможность снизить дозы препаратов и степень повреждающего воздействия.
Образование комплексов включения сопровождается следующими процессами: улучшаются растворимость и биологическая доступность, стабилизируются процессы гидролиза, окисления, дегидратации, улучшаются органолептические свойства, предотвращается гидролиз и др. [Штейман А.А., Журн. ВХУ им. Д.И.Менделеева, 5, 514-519 (1985); Паппель К.Э., Дихтярев С.И., Сугробова Н.П., Итоги науки и техники. Микробиология, 21 (2), 74- 127 (1988); Чайка Л.А., Хаджай Я.И., Либина В.В., Хим.-фармац. журн.24 (7-8), 19-23 (1990)].
Теоретическим обоснованием предлагаемого изобретения является следующее:Предварительное изучение взаимодействия – циклодекстрина с диазолином в водных растворах методом “фазовой растворимости”, предложенным R. Higuchi и Т. Connors [Higuchi R., Connors Т., Anal.Chem.Ind., 4, 117-219 (1965)] показало, что с ростом концентрации -циклодекстрина происходит пропорциональное возрастание концентрации диазолина в воде, причем это увеличение практически останавливается при концентрации – циклодекстрина 1,5-2 10-2 М. Присутствие – циклодекстрина позволяет в 13 раз увеличить растворимость диазолина в воде.
Это свидетельствует о наличии взаимодействия между диазолином и -циклодекстрином с образованием соединений, ограниченно растворимых в воде, предположительно комплексов включения.
Константа образования, рассчитанная по результатам метода “фазовой растворимости” и равная 5,6410-2 M-1, свидетельствует об образовании слабого комплекса.
Для получения комплексов включения был выбран метод механического диспергирования, как широко распространенный в последнее время.
Получение комплексов включения диазолина с -циклодекстрином проводили в молярных соотношениях 1: 1, 1:2 и 1: 3. При этом учитывали влияние времени диспергирования и присутствие растворителей (вода, 50% спирт этиловый).
Динамику растворимости диазолина из полученных комплексов включений изучали на приборе “вращающаяся корзинка” по методике Государственной Фармакопеи XI издания. Параллельно изучалась динамика растворимости диазолина из физической смеси с -циклодекстрином в соотношении 1: 2 с использованием 50% спирта этилового при диспергировании в течение одного часа.
На основе этих комплексов было получено несколько композиций таблетируемых масс, из которых затем методом прямого прессования получены таблетки. Таблетки проанализированы по тестам “Распадаемость” и “Растворение”. Определение растворимости проводили в различных средах растворения (воде; боратном буферном растворе с pH 9,0; 1,5% растворе натрия гидрокарбоната).
Было установлено, что лучшей средой растворения является боратный буферный раствор, а наибольшее высвобождение диазолина (более 75%) обеспечивают таблетки следующего состава:Диазолин – 0,05 -Циклодекстрин – 0,14Кислота стеариновая – 0,0023 Тальк – 0,0068 Крахмал – 0,0060 Аэросил – 0,023 Изучение раздражающего действия предлагаемых таблеток проводили на белых крысах. Для проведения опыта использовали 18 белых крыс средней массы 180-200 г. В каждой группе было по 6 животных, получавших обычный корм и доступное питье. В течение четырех дней крысам 1 раз в сутки перорально вводили: 1 группе – по 0,05 г субстанции диазолина; 2 группе – по 0,5 г драже диазолина; 3 группе – по 1 таблетке диазолина, что соответствовало суточной дозе 250 мг/кг. На четвертый день крысы были усыплены эфиром и забиты. Затем крысам вскрывали брюшную полость, изолировали желудки, разрезали их по большой кривизне и тщательно осматривали, обращая особое внимание на цвет слизистой, характер складчатости, наличие инъецированных сосудов и петехий (табл.). Полученные в данном эксперименте результаты позволили установить, что применение диазолина в виде таблеток на основе комплекса включения с -циклодекстрином позволит в 7 раз уменьшить количество петехий относительно субстанции и в 2 раза относительно драже. Количество инъецированных сосудов уменьшилось в 19 и 12 раз соответственно.
Примеры получения таблетокПример 1 Диазолин – 0,046 -Циклодекстрин – 0,13Кислота стеариновая – 0,0021 Тальк – 0,0063 Крахмал – 0,0056 Аэросил – 0,021 Пример 2 Диазолин – 0,050 -циклодекстрин – 0,14Кислота стеариновая – 0,0023 Тальк – 0,0068 Крахмал – 0,0060 Аэросил – 0,023 Пример 3 Диазолин – 0,054 -циклодекстрин – 0,15Кислота стеариновая – 0,0025 Тальк – 0,0073 Крахмал – 0,0065 Аэросил – 0,025 Существенным отличительным признаком предлагаемого изобретения является получение таблеток диазолина на основе комплекса включения субстанции с -циклодекстрином.
Преимуществами предлагаемых таблеток диазолина являются:1. Улучшение биодоступности диазолина благодаря увеличению его растворимости при образовании комплекса включения с -циклодекстрином.
2. Снижение раздражающего действия препарата на слизистую оболочку желудка.
3. Упрощение технологического процесса за счет исключения стадии покрытия оболочкой или дражирования.
Формула изобретения
-циклодекстрином в присутствии вспомогательных веществ: кислоты стеариновой, талька, крахмала и аэросила в следующем соотношении на 1 таблетку в г:Диазолин – 0,046 – 0,054 -Циклодекстрин – 0,13 – 0,15Кислота стеариновая – 0,0021 – 0,0025 Тальк – 0,0063 – 0,0073 Крахмал – 0,0056 – 0,0065 Аэросил – 0,021 – 0,025я РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 17.12.2002
Номер и год публикации бюллетеня: 16-2004
Извещение опубликовано: 10.06.2004
|
||||||||||||||||||||||||||
