Патент на изобретение №2320662
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[4,3-b]ИНДОЛЫ, КОМБИНАТОРНАЯ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым гидрированным пирроло[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, их оптическим изомерам, их геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые могут найти применение, например, для лечения и предупреждения различных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В общей формуле 1
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( 1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(1), 2-метил- А(2), 2-бутил- А(3), 2-циклогексил- А(4), 2-фенетидин- А(5), 2-(1-метил-2-фенилэтил)- А(6), 2-карбэтокси- А(7) и 2-бензил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(8); 3-(2-бутил- А(9) и 3-(2-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол-4-ил)-пропионитрил А(10); 2-бутил-4-(2-диметиламиноэтил)- А(11), 3-(2-циклогексил-4-(2-диметиламиноэтил)- А(12), 2-бутил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]- А(13) и 2-циклогексил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(14); 2-изопропил- А(15), 2-третбутил- А(16), 2-бензил- А(17) и 2-(4-метоксибензил)-4-фенилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(18); 2-карбэтокси-7-фтор- А(19), 7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(20), 2-карбэтокси-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(21), 2-метил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(22), 2-пропил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(23), 2-(3,3-диметилбутил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(24), 2-фенетил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(25), 2-бензил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(26), 2-пропионил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(27), 2-(3,3-диметилбутаноил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(28), 2-[4-оксо-4-(4-фторфенил)]- А(29), 2-(4-гидрокси-4-фенил)- А(30), 2-[4-гидрокси-4-(4-фторфенил)]- А(31), 2-[5-оксо-5-(4-фторфенил)]- А(32) и 2-[5-гидрокси-5-(4-фторфенил)]-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(33); цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидропирроло[4,3-b]индол А(34); 7-метил-2-бензил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(35).
A: R1=H (1, 20); СН3 (2, 21); С4Н9 (3, 9, 11, 13); С6Н5-СН2СН2 (4, 24); С6Н5-CH2 (5, 17, 25); циклогексил (6, 10, 12, 14); CO2С2Н5 (7, 28); изо-С3Н7 (15); трет.-С4Н9 (16); 4-СН3О-С6Н4 (18); С3Н7 (22); (СН3)3СН2СН2СН2 (23); СН3СН2СО (26); (СН3)3СН2СН2СО (27); 4-F-С6Н4-С(O)СН2СН2СН2 (29); С6Н5-С(ОН)СН2СН2СН2 (30); 4-F-С6Н4-С(ОН)СН2СН2СН2 (31); 4-F-С6Н4-С(O)СН2СН2СН2СН2 (32); 4-F-С6Н4-С(ОН)СН2СН2СН2СН2 (33). 2. Соединения по п.1, представляющие собой цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидропирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.
где R1, R2 Ri n имеют вышеуказанное значение. 3. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой 1,2,3,4-тетрагидро-пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3 или цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидро-пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3.
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( 4. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.4-1.1.9, 1.2.4-1.2.9.
где R1 и Rn i имеют вышеуказанные значения; R4 представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилом, карбоксиалкилом, возможно замещенный арил; R5 представляет собой CN, возможно замещенный арил или гетероциклил, карбоксиалкил; R6 представляет собой карбоксиалкил, карбамоил, CN, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R7 представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил. 5. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.10-1.1.15, 1.2.10-1.2.15.
где R2, R4, R5, R6, R7 и Rn i имеют вышеуказанные значения. 6. Способ получения соединений общей формулы 1 по п.1 взаимодействием фенилгидразинов общей формулы 2 (или их солей) с N-замещенным пирролидин-3-оном общей формулы 3
где R1, R2 и Rn i имеют вышеуказанное значение. 7. Способ получения соединений общей формулы 1.2 по п.2 гидрированием соответствующих соединений общей формулы 1 водородом в присутствии PtO2 в среде органического растворителя. 8. Способ получения соединений по п.4, исключая соединения, в которых R1=Н, взаимодействием соответствующих соединений 1.1.1 или 1.2.1 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из: алкил-, арил- или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(AcO)3, ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изо(тио)цианатов общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания
где R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, X представляет собой атом галогена; Y представляет собой атом галогена, гидроксид 3Н-имидазол-1-иума, R7-C(O)O. 9. Способ получения соединений по п.4, в которых R1=Н, путем снятия гидролизом защитной группы в соответствующих соединениях по п.4, в которых R1 представляет собой защитную группу, такую как 2-этилоксикарбонильная группа (R1=СО2С2Н5) или 2-трет.-бутилоксикарбонильная группа (R1=CO2С(СН3)3). 10. Способ получения соединений по п.4, в которых R1=СН3, путем восстановления литийалюмогидридом защитной группы в соответствующих соединениях по п.4, в которых R1 представляет собой защитную группу, такую как 2-этилоксикарбонильная группа (R1=CO2C2H5). 11. Способ получения соединений по п.5 взаимодействием соответствующих соединений 1.1.2, 1.1.3 или 1.2.2, 1.2.3 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из алкил-, арил- или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(АсО)3, ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изо(тио)цианатов общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания
где R4, R5, R6, R7, X и Y имеют вышеуказанное значение. 12. Комбинаторная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения соединений-хитов и лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1 по п.1. 13. Фокусированная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения и/или оптимизации соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1. 14. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пирроло[4,3-b]индола общей формулы 1 по п.1 или их рацемата, или их оптического изомера, или их геометрического изомера, или их фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата. 15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пирроло[4,3-b]индола общей формулы 1 по п.1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата. 16. Применение фармацевтической композиции по п.14 для приготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca+2 и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы. 17. Применение по п.16 для получения лекарственных средств для лечения неврологических расстройств, а также нейродегенеративных заболеваний. 18. Применение по п.16 для получения лекарственных средств для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний.
|
||||||||||||||||||||||||||
представляет одинарную или двойную связь; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода, возможно замещенного C1-С6алкила, возможно замещенного арилом, азотсодержащим гетероарилом; C1-С6алкоксикарбонила, возможно замещенного фенила, возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино, замещенного ацила, возможно замещенного арилсульфонила, при этом заместители в указанных R1 и R2 независимо выбираются из C1-С6алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; Ri n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, алкила, арила, циано, галогена, 5-6-членного азотсодержащего гетероарила. Изобретение также относится к способам получения соединений, фармацевтическим композициям и их получению, а также применению соединений и библиотекам с их использованием. 14 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
) представляет одинарную или двойную связь; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы; выбранные из водорода, возможно замещенного C1-С6 алкила, возможно замещенного арилом, азотсодержащим гетероарилом; C1-С6 алкоксикарбонила, возможно замещенного фенила, возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино, замещенного ацила, возможно замещенного арилсульфонила, при этом заместители в указанных R1 и R2 независимо выбираются из C1-С6 алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; Ri n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, алкила, арила, циано, галогена, 5-6-членного азотсодержащего гетероарила; исключая:
