Патент на изобретение №2320654
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) 2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области органической химии, а именно синтезу биологически активных производных пиридилизохинолина. Описывается 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие:
Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 1 табл.
Изобретение относится к области органической химии, производным изохинолина, а именно новому биологически активному 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлориду (1) формулы
обладающему прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению являются соединения общей формулы 2, проявляющие антидепрессантное действие [Пат. 6353103 США, МПК7 С07D 237/26, С07D 217/22. Neurogen Corp., Yuan Taeyoung, №09/648200; Заявл. 25.08.2000; Опубл. 05.03.2002; НПК 544/235. – РЖХимия 03.04 – 19 O93П (2003)].
Методика получения 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорида. К смеси 3 г (0,015 моль) 2-метил-1-(1-нафтил)-пропанола-2 и 2,2 г (0,015 моль) 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона в 50 мл бензола при охлаждении ледяной водой и перемешивании добавляют по каплям 6 мл концентрированной серной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают еще 30 минут при температуре водяной бани 80°С, после чего охлаждают до 20°С и вливают в 100 мл ледяной воды. Водный слой отделяют, промывают бензолом и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. При охлаждении выпадает осадок желтого цвета, который отфильтровывают, сушат, растворяют в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид 1, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход гидрохлорида 1 составляет 3,46 г (63%). Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА. Тпл. 290°С. Вычислено, % С 72,0; Н 6,1; N 7,6; Cl 9,7. C22H22N2O·HCl Найдено, % С 71,9; Н 6,0; N 7,6; Cl 9,6. В спектре ЯМР 1Н (“Tesia BS 576А” (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГДМС) гидрохлорида 1 имеются: синглеты метильных групп изохинолинового цикла при 1,4 и 1,5 м.д. и пиридинового цикла – при 2,0 и 2,2 м.д.; группы СН= пиридинового цикла при 6,0 м.д., группы CONH при 12,0 м.д., синглеты неэквивалентных протонов метиленовой группы изохинолинового цикла при 3,7 и 3,8 м.д., мультиплет 6 ароматических протонов системы бензо[f]изохинолина (7,2-8,3 м.д.); синглет протона NH+ находится в обмене с водой растворителя. В ИК спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наиболее интенсивными являются полоса поглощения карбонильной группы в области 1690-1700 см-1 и полоса группы NH пиридона (3320-3340 см-1). Соединение 1 исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1). Влияние соединения и эталона сравнения по структуре папаверина гидрохлорида на свертывание крови изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона прямой антикоагулянтной активности использовали гепарин, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови.
Как видно из таблицы, исследуемое соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 21,4%, папаверина гидрохлорид в той же концентрации – на 16,8%. Острую токсичность определяли при внутривенном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50 Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 141,0 (91,4÷209,4) мг/кг, папаверина гидрохлорида – 27 (23,5÷31,0) мг/кг. Таким образом, заявляемое соединение 1 – гидрохлорид 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина проявляет прямое антикоагулянтное действие, не уступающее по уровню активности аналогу по структуре папаверина гидрохлориду при меньшей токсичности и поэтому может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 1. Пат. 6353103 США, МПК7 С07D 237/26, С07D 217/22. Neurogen Corp., Yuan Taeyoung, №09/648200; Заявл. 25.08.2000; Опубл. 05.03.2002; НПК 544/235. – РЖХимия 03.04 – 19 O93П (2003). 4. Т.Kametani, M.Sato, J. Pharmacy and Chem., 34, 117 (1962); РЖХимия, 23Ж 210 (1963). Формула изобретения
2,2-Диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
