Патент на изобретение №2320647

(54) МЕЧЕННЫЕ ТРИТИЕМ N-ФЕНИЛХИНОЛИНИЕВЫЕ И ХИНАЛЬДИНИЕВЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Описываются меченные тритием N-фенилхинолиниевые и хинальдиниевые соли общей формулы:

R=H, CH₃; X=BF₄ ^–, ClO₄ ^–, J^–. Сущность способа их получения состоит в том, что хинолин или хинальдин (2-метилхинолин) подвергают ион-молекулярным реакциям со свободными меченными тритием фенил-катионами, которые генерируются самопроизвольно при бета-распаде трития в составе тритированного бензола в замкнутой системе в присутствии стабилизирующей соли – тетрафторобората, перхлората или йодида калия. Новые вещества могут быть использованы для биологических и медицинских исследований. 2 н.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к области радиохимии, а именно к новым меченным тритием N-фенилхинолиниевым и хинальдиниевым солям общей формулы:

R=Н, СН₃;

X-BF₄ ^–, ClO₄ ^–, J^–,

и одностадийному способу их получения.

Структура хинолина и изохинолина входит в состав многих алкалойдов и энзимов [Pozharskii A.F.; Soldatenkov А.Т.; Katritzky A.R. Heterocycles in Life and Society; Wiley: New York, 1997; Johnson C.D.; Katritzky A.R.; Ridgewell B.J.; Viney M. “Mechanism of the Electrophilic Substitution of Heteroaromatic Compounds. VI. Nitration of Pyridines in the 3-Position as Free Bases and as Conjugate Acids, “J. Chem. Soc. B. 1967, 11, 1204.].

Наряду с естественно встречающимися терапевтическими препаратами, такими как хинин и папаверин, было разработано большое количество эффективных синтетических лекарств: хлороксин, метаксатин, сипрофлоксакин и норфлаксакин и др. [Heterocyclic Chemistry; 4^th Ed; Joule, J.A. and Mills, K.; Blackwell Science, 2000; Chemistry of Organic Fluorine Compounds; II ACS Monograph 187: Washington DC, 1995.].

Продолжается поиск новых биологически активных соединений в области производных хинолина [Sidorchuk I.I.; Stadniichuk R. F.; Tishchenko E.I.; Bordyakovskaya L.T. “Antimicrobial Activity of Quaternary Quinolinium Salts,” Khim-Farm. Zh. 1978, 12, 78; Bunting J.W.; Laderoute K.R.; Norris D.J. “Specificity of Xanthine Oxidase for Nitrogen Heteroaromatic Cation Substrates,” Can. J. Biochem. 1980, 58, 49; Taylor S.M.: Stubley-Beedman C.; Stell J.G.P. “Simultaneous Formation of 2- and 4-Quinolones from Quinolinium Cations Catalyzed by Aldehyde Oxidase,” UK Biochem. J. 1984, 220, 67; Beedham C.; Bruce S.E.; Crithley D.J.; Al-Tayib Y.; Rance, D.J. “Species Variation in Hepatic Aldehyde Oxidase Activity,” Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1987, 12, 307; Echavarren A.M.; Stille J.K. “Palladium-catalyzed Coupling of Aryl Triflates with Organostannanes,” J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478; Atwell G.A.; Baguley B.C.; Denny W.A. “Potential Antitumor Agents. 67. -Phenylquinoline-8-carboxamides as “Minimal” DNA-Intercalating Antitumor Agents with in Vivo Solid Tumor Activity,” J. Med. Chem. 1989, 32, 396; Critchley D.J.P.; Rance D.J.; Beedham, C. “Subcellural Localization of Quinea Pig Hepartic Molybdenum Hydroxylases,” Biophys. Res. Commun. 1992, 185, 54; Audia J.E.; Thompson R.C.; Wilkie S.C.; Britton T.C.; Porter W.J.; Huffman G.W.; Latimer L.H. “Preparation of Cyclic Amino Acid Compounds for Inhibiting

При биологическом мониторинге было установлено, что производные в ионной форме, т.е. соли хинолиния, проявляют более высокую биологическую активность. Причем, N-фенильные соединения во многих случаях превосходят алифатические производные [Sidorchuk I.I.; Stadniichuk R.F.; Tishchenko E.I.; Bordyakovskaya L.T. “Antimicrobial Activity of Quaternary Quinolinium Salts,” Khim-Farm. Zh. 1978, 72, 78].

Меченные тритием предшественники для этой реакции могут быть дифениламин или нитробензол, которые содержат тритий в кольце. В свою очередь отсутствие данных коммерческих продуктов приводит к синтезу данных соединений в результате следующих реакций:

Сложность этой схемы и значительные потери радиоактивности за счет разбавления и водородного обмена при таком многостадийном синтезе делает этот путь трудновыполнимым и крайне дорогостоящим.

Всех указанных недостатков лишен предлагаемый ядерно-химический метод, заключающийся в прямом одностадийном фенилировании гетероатома азота свободными фенил-катионами, генерируемыми при самопроизвольном бета-распаде трития в составе меченного тритием бензола. Ранее мы предложили ядерно-химический способ получения меченного тритием хлорида тетрафенилфосфония в качестве индикатора на мембранный потенциал (Авторское свидетельство СССР №1217861, С07F 9/54, бюл. №10, 1986 г.).

Задачей данного изобретения является разработка простого по исполнению, доступного по реагентам одностадийного способа получения новых меченных тритием N-фенилхинолиниевых и хинальдиниевых солей, которые могут быть использованы для биологических и медицинских исследований.

Поставленная задача достигается новыми меченными тритием N-фенилхинолиниевыми и хинальдиниевыми солями общей формулы:

R=Н, СН₃;

Х=BF₄ ^–, ClO₄ ^–, J^–.

Поставленная задача достигается описываемым новым способом получения новых меченных тритием N-фенилхинолиниевых и хинальдиниевых солей, заключающийся в том, что хинолин и хинальдин (2-метилхинолин) подвергают ион-молекулярным реакциям со свободными меченными тритием фенил-катионами, которые генерируются самопроизвольно при бета-распаде трития в составе третированного бензола.

Вышеперечисленная совокупность существенных признаков позволяет получить следующий технический результат: авторами создан простой по исполнению, доступный по реагентам одностадийный способ получения новых меченных тритием N-фенилхинолиниевых и хинальдиниевых солей, которые могут быть использованы для биологических и медицинских исследований.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Ион-молекулярные реакции осуществлялись в запаянных ампулах, содержащих третированный бензол (источник фенил-катионов), субстраты – хинолин или хинальдин (1 мкл третированного бензола и 6,5 мкл хинолина или 7,4 мкл в случае хинальдина), которые были нанесены на кристаллы стабилизирующей соли (тетрафторобората, перхлората или йодида калия). Химическая чистота синтезированного бензола составляла 99%, объемная удельная активность 4 кюри/см³. Ампулы с реакционной смесью выдерживались для накопления продуктов реакции в количествах, достаточных для их надежного определения (не менее 1 месяца). После накопления ампула вскрывалась, и непрореагировавший меченый бензол перемораживался в новую ампулу. Затем в ампулу добавлялся ацетоновый раствор носителя – неактивной соли хинолиния или хинальдиния (1 мг/мл) и проводилось выделение меченных тритием производных методом препаративной хроматографии. Выход N-фенилхинолиния 20±4%, N-фенилхинальдиния 18±3%.

Пример 2.

Неактивные носители перхлораты N-фенилхинолиния и N-фенилхинальдиния были исследованы на предмет выявления противомикробного действия. Для проведения экспериментов готовили исходные разведения микробных тел по оптическому стандарту из суточной агаровой культуры. Микробная нагрузка соответствовала 2,5·10⁵ микробных тел в 1 мл. Микробную взвесь вносили в приготовленные разведения препаратов в питательной среде. Результаты регистрировали после 20-часового и 7-суточного термостатирования при 37°С. Противомикробную: бактериостатическую (МИК) и бактерицидную (МБК) активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанные концентрации новых соединений соответствуют 1000 мкг/мл. Данные соединения проявили ингибирующее действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий в интервале <1000,0>500,0 мкг/мл, а бактерицидный эффект отмечен в концентрации 1000,0 мкг/мл в отношении обоих видов микроогранизмов.

Приведенные примеры подтверждают осуществимость изобретения. Новые соединения представляют интерес в качестве радиоактивных индикаторов для изучения механизма действия БАС, потенциальных лекарственных средств.

Формула изобретения

1. Меченные тритием N-фенилхинолиниевые и хинальдиниевые соли общей формулы

R – H, СН₃;

X – BF₄ ^–, ClO₄ ^–, J^–.

2. Способ получения солей N-фенилхинолиния и N-фенилхинальдиния, меченных тритием по фенильному заместителю, общей формулы

R – H, СН₃;

X – BF₄ ^–, ClO₄ ^–, J^–,

отличающийся тем, что хинолин или хинальдин (2-метилхинолин) подвергают ион-молекулярным реакциям со свободными меченными тритием фенилкатионами, которые генерируются самопроизвольно при бета-распаде трития в составе тритированного бензола в замкнутой системе в присутствии стабилизирующей соли – тетрафторобората, перхлората или йодида калия.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 21.12.2008

Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010