Патент на изобретение №2318812

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2318812

(13)

(51) МПК

C07D217/24 (2006.01)
A61K31/472 (2006.01)
A61P25/28 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 08.11.2010 – действует

(21), (22) Заявка: 2004134575/04, 14.04.2003

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

14.04.2003

(30) Конвенционный приоритет:

26.04.2002 EP 02009253.2

(43) Дата публикации заявки: 20.07.2005

(46) Опубликовано: 10.03.2008

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
FISHER M.J. et al., Dihydroisoquilone RGD mimics., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 1997, vol.7, no.19, p.2538-2539. EP 0635492 A1, 25.01.1995. US 6137002, 24.10.2000. WO 9622288 A1, 25.07.1996. RU 2140907 C1, 10.11.1999.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

26.11.2004

(86) Заявка PCT:

EP 03/03845 (14.04.2003)

(87) Публикация PCT:

WO 03/091219 (06.11.2003)

Адрес для переписки:

101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег. № 11

(72) Автор(ы):

ЦЕСУРА Андреа (CH),
РОДРИГЕС-САРМЬЕНТО Роса-Мария (CH),
СКАЛОНЕ Микельанджело (CH),
ТОМАС Эндрью Уилльям (CH),
ВИЛЕР Рене (CH)

(73) Патентообладатель(и):

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА

(57) Реферат:

Описываются соединения общей формулы (I), в которой Y является >С=O или -СН₂, Z является >С=O или -CH₂, a R¹ обозначает водород или группу формулы -CR³R⁴R⁵, R² независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, и m равно 1-3. Изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, обладающие селективными ингибирующими свойствами в отношении моноаминоксидазы В, которые применяются для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и старческого слабоумия. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы

в которой Y обозначает >С=O или -СН₂-;

Z обозначает >С=O или -СН₂-;

R¹ обозначает водород или группу формулы

в которой R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷,

-(СН₂)_n-COOR⁸, -CHR⁹-COOR⁸,

-(CH₂)_n-CN,

-(CH₂)_p-OR⁸,

-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

-(СН₂)_n-CF₃, или

-(СН₂)_n-тетрагидрофуранил;

R⁴ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_p-SR⁸ или бензил;

R⁵ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₆) алкил;

R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁹ обозначает (С₁-С₆)алкил;

m принимает значения 1, 2 или 3;

n принимает значения 0, 1 или 2; и

р принимает значения 1 или 2;

R² независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу;

равно как и их фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что исключается трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионовой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пентановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]гексановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]гептановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]октановой кислоты, трет-бутиловай эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]нонановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-6-этоксигексановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-6-метоксигексановой кислоты, трет-бутиловый эфир [6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]уксусной кислоты и трет-бутиловый эфир [6-(4-цианобензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]уксусной кислоты.

2. Соединения формулы I по п.1,

в которых

Y обозначает >С=O или -СН₂-;

Z обозначает >С=O или -CH₂-;

R¹ обозначает водород или группу формулы

в которой R³ обозначает -(СН₂)_n-СО-NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-COOR⁸, -CHR⁹COOR⁸,

-(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -(СН₂)_n-CF₃, или -(СН₂)_n-тетрагидрофуранил;

R⁴ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁵ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁹ обозначает (С₁-С₆)алкил;

m принимает значения 1, 2 или 3;

n принимает значения 0, 1 или 2; и

р принимает значения 1 или 2;

R² независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу;

равно как и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по п.1, в которых хотя бы одна из групп Y или Z является >С=O.

4. Соединения формулы I по п.1, в которых R⁴ или R⁵ обозначают (С₁-С₆)алкил.

5. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу

в которой R¹ обозначает водород или группу формулы

в которой R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-COOR⁸, CHR⁹-COOR⁸, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -(СН₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-тетрагидрофуранил;

R⁴ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_p-SR⁸ или бензил;

R⁵ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁹ обозначает (С₁-С₆)алкил;

m принимает значения 1, 2 или 3;

n принимает значения 0, 1 или 2; и

р принимает значения 1 или 2;

R² независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу;

равно как и их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения формулы I-A по п.5, в которых R¹ обозначает группу формулы а, R³ обозначает -(СН₂)_n-СО-NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-COOR⁸, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_p-OR⁸, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (С₁-С₆)алкил, а R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, n принимает значения 0, 1 или 2, а р принимает значения 1 или 2.

7. Соединения формулы I-A по п.6, в которых R³ обозначает -(СН₂)_n-CO-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (С₁-С₆)алкил, а n принимает значения 0, 1 или 2.

8. Соединения формулы I-A по п.7, выбранные из группы, включающей:

2- [6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]ацетамид,

2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид,

2-[6-(4-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид,

2-[6-(3,4-дифторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид и

2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид.

9. Соединения формулы I-A по п.7, выбранные из группы, включающей:

2-(R)-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид,

2-(R)-[6-(4-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид,

2-(S)-[6-(4-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид,

2-(S)-[6-(4-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-3-гидроксипропионамид и

2-(R)-[6-(2,6-дифторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид.

10. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу

в которой R¹ обозначает водород или группу формулы

в которой R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-COOR⁸, -CHR⁹-COOR⁸, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -(СН₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-тетрагидрофуранил;

R⁴ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, -(СН₂)_р-OR⁸, -(CH₂)_p-SR⁸ или бензил;

R⁵ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁹ обозначает (С₁-С₆)алкил;

m принимает значения 1, 2 или 3;

n принимает значения 0, 1 или 2; и

р принимает значения 1 или 2;

R² независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу;

равно как и их фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединения формулы I-Б по п.10, в которых R¹ обозначает группу формулы а, R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-COOR⁸, -CHR⁹-COOR⁸, -(CH₂)_n-CN, -(СН₂)_n-CF₃, -(СН₂)_р-OR⁸ или -(СН₂)_n-тетрагидрофуранил, где R⁶и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (С₁-С₆)алкил, а R⁸обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, n принимает значения 0, 1 или 2, а р принимает значения 1 или 2.

12. Соединения формулы I-Б по п.11, в которых R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (С₁-С₆)алкил, а n принимает значения 0, 1 или 2.

13. Соединения формулы I-Б по п.12, выбранные из группы, включающей:

2-[6-(3-фторбензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид,

2-[6-(4-фторбензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]ацетамид,

2-[6-(3-фторбензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]ацетамид и 2-[6-(4-фторбензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид.

14. Соединения формулы I-Б по п.11, в которых R³ обозначает -(СН₂)_n-OR⁸, где R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, а р принимает значения 1 или 2.

15. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу

в которой R¹ обозначает водород или группу формулы

в которой

R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-COOR⁸, -CHR⁹-COOR⁸, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-CF₃, -(СН₂)_n-тетрагидрофуранил;

R⁴ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_p-SR⁸ или бензил;

R⁵ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-С₆)алкил;

R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁹ обозначает (С₁-С₆)алкил;

m принимает значения 1, 2 или 3;

n принимает значения 0, 1 или 2; и

р принимает значения 1 или 2;

R² независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу;

равно как и их фармацевтически приемлемые соли.

16. Соединения формулы I-В по п.15, в которых R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₆)алкил, а n принимает значения 0, 1 или 2.

17. Соединения формулы I-В по п.16, выбранные из группы, включающей:

2-(R)-[6-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид и

2-(S)-[6-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид.

18. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу

в которой R¹ обозначает водород или группу формулы

в которой

R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷, -(CH₂)_n-COOR⁸, -CHR⁹-COOR⁸, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_n-NR⁶R⁷, -(СН₂)_n-CF₃, -(CH₂)_n-тетрагидрофуранил;

R⁴ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, -(CH₂)_p-OR⁸, -(CH₂)_p-SR⁸ или бензил;

R⁵ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-С₆) алкил;

R⁸ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁹ обозначает (С₁-С₆)алкил;

m принимает значения 1, 2 или 3;

n принимает значения 0, 1 или 2; и

р принимает значения 1 или 2;

R² независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С₁-С₆)алкил, цианогруппу;

равно как и их фармацевтически приемлемые соли.

19. Соединения формулы I-Г по п.18, в которых R³ обозначает -(CH₂)_n-CO-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (С₁-С₆)алкил, а n принимает значения 0, 1 или 2.

20. Соединения формулы I-Г по п.19, выбранные из группы, включающей:

2-(S)-[6-(4-фторбензилокси)-3-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид и

2-(R)-[6-(4-фторбензилокси)-3-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид.

21. Соединение формулы I по п.1, и его фармацевтически приемлемые соли, обладающие ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы В.

22. Лекарственное средство, обладающее селективными ингибирующими свойствами в отношении моноаминоксидазы В, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных ингибиторами моноаминоксидазы В.

23. Лекарственное средство, обладающее селективными ингибирующими свойствами в отношении моноаминоксидазы В, содержащее одно или более соединений по любому из п.п.1-20 и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.