Патент на изобретение №2318806

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2318806

(13)

(51) МПК

C07C403/20 (2006.01)
C07B59/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 08.11.2010 – действует

(21), (22) Заявка: 2006143745/04, 12.12.2006

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

12.12.2006

(46) Опубликовано: 10.03.2008

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
Warrell P.R. et al. «Treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid: an update of the New York experience», Leukemia, 8(6), 929-933, 1994. US 5808120 A, 15.09.1998. RU 2073665 C1, 20.02.1997. RU 1582553 A3, 15.03.1994.

Адрес для переписки:

123182, Москва, пл. Акад. И.В. Курчатова, 2, ИМГ РАН, ПЛГ

(72) Автор(ы):

Шевченко Валерий Павлович (RU),
Мясоедов Николай Федорович (RU),
Нагаев Игорь Юлианович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Институт молекулярной генетики Российской Академии наук (ИМГ РАН) (RU)

(54) РАВНОМЕРНОМЕЧЕННАЯ ТРИТИЕМ [³H]ТРАНС-3,7-ДИМЕТИЛ-9-(2,6,6-ТРИМЕТИЛ-3-ОКСО-1-ЦИКЛОГЕКСЕН-1-ИЛ)-2,4,6,8-НОНАТЕТРАЕНОВАЯ КИСЛОТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к новой равномерномеченной тритием [³H]транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновой кислоте формулы:

являющейся аналогом физиологически активного соединения, которая может найти применение в органической химии, в биологии и в медицине.

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии, биоорганической химии, биохимии и прикладной медицине.

При изучении физиологически активных соединений бывают необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов водорода органического соединения на их изотопы не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans E.A. – Tritium and its compounds. London, Butterworths, 1974, p.48) [1].

Известена транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновая кислота формулы:

Однако ее меченный тритием аналог не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных веществ.

Достигается указанный технический результат получением нового меченого физиологически активного соединения – равномерномеченной тритием транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновой кислоты формулы:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример I.

В первую камеру реакционной двухкамерной ампулы помещали катализатор – 25 мг окиси палладия и 25 мг 5% PdO/BaSO₄, в другую – раствор 5 мг транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновой кислоты и 15 мкл триэтиламина в 150 мкл диоксана. Вторую камеру замораживали жидким азотом, ампулу вакуумировали до давления 0,1 Па и заполняли газообразным тритием до давления 333 гПа, затем первую камеру нагревали до 70°С. В результате реакции окись палладия восстанавливалась, тритиевая вода (10 Ки) перемораживалась во вторую камеру. Реакционную ампулу, не прекращая охлаждение второй камеры жидким азотом, вакуумировали до давления 0,1 Па и заполняли аргоном. Затем содержимое второй камеры переносили в первую камеру, которую затем запаивали.

Таким образом, реакционная смесь состояла из паладиевого катализатора, тритиевой воды, триэтиламина и раствора транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновой кислоты в диоксане. Содержимое ампулы нагревали в течение 30 мин при 125°С. Затем ампулу вскрывали, реакционную смесь разбавляли 0,5 мл метанола, катализатор отделяли фильтрованием, промывали метанолом (5×1 мл). Тритиевую воду и триэтиламин отгоняли на роторе. Лабильный тритий удаляли, несколько раз растворяя вещество в метаноле (5×2 мл) и упаривая последний (общая радиоактивность остатка 180 мКи).

Так как кроме продуктов деструкции в реакционной смеси содержались изомеры транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновой кислоты, очистку искомого препарата проводили в два этапа.

Сначала отделяли продукты деструкции на колонке Kromasil 100C₁₈, 8*150 мм, в системе 70% метанол-3 мМ Н₃PO₄, v – 2 мл/мин.

Фракция, содержащая изомеры транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновой кислоты, имела радиоактивность 16,8 мКи, из которых 8 мКи приходилось на транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновую кислоту. Анализ проводили методом ВЭЖХ на колонке Kromasil C₁₈, 4,0×150 мм, 7,0 мкм, скорость элюента – 1,0 мл/мин, в системе 70% метанол-3 мМ Н₃PO₄, время удерживания искомого меченого препарата – 9,77 мин.

Изомеры разделяли методом препаративной ВЭЖХ на колонке Kromasil 100C₁₈, 8,0×150 мм, 7,0 мкм, скорость элюента – 2,0 мл/мин, в системе А (60% метанол-3 мМ Н₃PO₄) и В (50% метанол), градиент от 0%В-до 50%В за 30 мин.

Выход меченой транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновой кислоты после хроматографии составил 7 мКи (25%), молярная радиоактивность 1,8 Ки/ммоль.

Таким образом, получено новое равномерномеченное тритием физиологически активное соединение.

Формула изобретения

Равномерномеченная тритием [³H]транс-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8-нонатетраеновая кислота формулы