Патент на изобретение №2318437

(54) СПОСОБ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА У ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, в частности направлено на проведение доступной и своевременной доклинической диагностики болезни Паркинсона. Способ обеспечивает возможность постановки диагноза задолго до проявления клинических симптомов и позволяет применять адекватные способы лечения за счет использования так называемого провокационного фармакологического теста, позволяющего клинически проявить функциональную недостаточность нигростриатной дофаминергической системы мозга, ответственной за регуляцию моторного поведения. Осуществляют проведение провокационного теста, при этом испытуемому вводят в кровь фармакологический препарат с последующим определением реакции организма испытуемого на его действие, причем в качестве фармакологического препарата вводят обратимый ингибитор синтеза катехоламинов -метил-п-тирозин, визуально определяют у испытуемого наличие/отсутствие тремора и/или мышечной ригидности, при наличии которых диагностируют патологический процесс в латентной фазе течения.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2004, №1. ONDO W. et al. Olfaction testing in patients with tremor-dominant Parkinson’s disease: is this a distinct condition? Mov Disord. 2005 Apr; 20(4):471-5.

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано при обследовании центральной нервной системы, при диагностике болезни Паркинсона.

Известен способ дифференциальной диагностики типа деменции при нейродегенеративных заболеваниях, в том числе болезни Паркинсона. Способ заключается в том, что проводят исследования эндогенных вызванных потенциалов Р300 с использованием вербальных и невербальных стимулов. Далее при наличии равномерно сниженных значений амплитуд потенциала Р300 по лобным и теменным отведениям делают вывод о деменции коркового типа (Патент РФ №2228708).

Данный способ может быть использован лишь для уточнения диагноза и не позволяет диагностировать доклиническую стадию болезни, а следовательно, не позволяет предотвратить само заболевание или осуществить его профилактическое лечение. Кроме того, данная методика является весьма трудоемкой.

Известен способ оценки функционального состояния центральной нервной системы, который, как и предлагаемый способ, может быть использован для ранней диагностики заболеваний центральной нервной системы (Патент РФ №2039524). Сущность методики заключается в том, что регистрируют электроэнцефалограммы (ЭЭГ), выделяют определенные ритмы с последующей математической обработкой и оценкой активности мозга.

Недостатками являются низкая точность постановки диагноза, что не позволяет применять адекватные способы лечения.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является неинвазивный способ позитронно-эмиссионной томографии, который применяют для дифференциальной диагностики болезни Паркинсона уже после проявления клинических симптомов (Brooks D.J., Ibanez V., Sawle G.V., Quinn N., Lees A.J., Mathias C.J., Bannister R., Marsden C.D., Frackowiak R.S. 1990 Differing patterns ofstriatal 18F-dopa uptake in Parkinson’s disease, multiple system atrophy, and progressive supranuclear palsy. Ann Neurol., 28:547-555). Потребность в дифференциальной диагностике возникает крайне редко, поскольку диагноз болезни Паркинсона легко ставится на основании клинических симптомов. Способ заключается в том, что больному в кровь вводят радиоактивно меченный предшественник дофамина – ДОФА и определяют, с какой скоростью он включается в синтез дофамина в стриатуме – отделе мозга, вовлеченном в регуляцию двигательного поведения. У больного скорость синтеза дофамина из ДОФА резко снижена по сравнению со здоровыми людьми. Более того, у больного человека, в отличие от здорового, должна наблюдаться асимметрия в скорости синтеза дофамина. Это является проявлением асимметричности в развитии патологического процесса, т.е. дофаминергические нейроны в одном полушарии мозга погибают с большей скоростью, чем в другом.

В настоящее время этот способ широко известен. Теоретически позитронно-эмиссионная томография может использоваться не только для дифференциальной диагностики уже клинически проявившегося заболевания, но и для доклинической диагностики болезни Паркинсона в ее латентной фазе. Это очень дорогостоящий метод, не предназначенный для массового обследования населения, что можно считать одним из самых существенных недостатков метода. Способ позитронно-эмиссионной томографии никогда не использовался в нашей стране для дифференциальной диагностики болезни Паркинсона и даже на Западе доступ к нему весьма ограничен.

Задача, которую решает предлагаемое изобретение, – это доступная и своевременная доклиническая диагностика болезни Паркинсона, что дает возможность постановки диагноза задолго до проявления клинических симптомов и позволяет применять адекватные способы лечения.

Поставленная задача решается с помощью использования так называемого провокационного фармакологического теста, позволяющего клинически проявить функциональную недостаточность нигростриатной дофаминергической системы мозга, ответственной за регуляцию моторного поведения. Создание теста основано на представлениях о том, что первые клинические симптомы болезни Паркинсона проявляются только после дегенерации 70-80% дофаминергических нейронов нигростриатной системы и вызванной этим денервации стриатума. Гибель такого количества нейронов осуществляется в течение 20-30 лет, что соответствуют латентной фазе заболевания. При дегенерации меньшего числа нейронов включаются компенсаторные механизмы пластичности мозга, которые не позволяют проявиться клиническим симптомам. Предлагаемый провокационный тест представляет собой системное введение испытуемым обратимого ингибитора синтеза катехоламинов, в частности -метил-п-тирозина, снижающего синтетическую активность дофаминергических нейронов. Обратимый ингибитор синтеза катехоламинов, в частности -метил-п-тирозина, вводят в концентрации, имитирующей дегенерацию значительной части дофаминергических нейронов нигростриатной системы, но не более 60-70%. У нормального испытуемого -метил-п-тирозин не вызовет внешних проявлений, в то время как при болезни Паркинсона в скрытой фазе действие препарата приведет к кратковременному проявлению типичных клинических симптомов – тремора и/или мышечной ригидности. Учитывая дозозависимый характер действия обратимого ингибитора синтеза катехоламинов, можно по величине минимальной дозы, вызывающей клиническую симптоматику болезни Паркинсона, судить о степени развития этого заболевания в латентной фазе. Действие препарата кратковременно, и он практически не обладает побочными эффектами. Он используется в клинике, но не с целью диагностики, а с целью лечения ряда неврологических заболеваний. В сомнительных случаях уточнение диагноза осуществляется с помощью позитронно-эмиссионной томографии. При этом сочетание предлагаемого фармакологического способа провокации клинических симптомов и позитронно-эмиссионной томографии позволяет: (а) поставить достоверный доклинический диагноз; (б) оценить степень развития заболевания в его латентной фазе и (в) прогнозировать дальнейший ход развития заболевания.

Клиническим испытаниям предшествовало экспериментальное моделирование. У мышей с помощью специфического нейротоксина моделировали латентную фазу паркинсонизма, т.е. без проявлений изменения моторного поведения. Затем этим же животным вводили -метил-п-тирозин, обратимый ингибитор синтеза катехоламинов, в дозе 70-100 мг/кг веса. В течение двух-пяти часов это фармакологическое воздействие приводило к кратковременному усилению функциональной недостаточности дофаминергической системы мозга и проявлению моторных симптомов паркинсонизма. Обнаружена прямая зависимость между уровнем дегенерировавших дофаминергических нейронов и дозой -метил-п-тирозина, вызывающего проявление симптомов паркинсонизма.

Следующие примеры иллюстрируют данный способ. В опытах было использовано 50 мышей, которым системно вводили 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, нейротоксин дофаминергических нейронов в дозе 5 мг/кг дважды в течение суток. В контроле животным вводили физраствор. При этом у подопытных животных дегенерировало 20-35% дофаминергических нейронов, что не приводило к изменению моторного поведения в течение изученного срока – 7 дней. Далее этим животным вводили -метил-п-тирозин в дозе, варьирующей от 40 до 100 мг/кг. Только при дозе 70-100 мг/кг у экспериментальных животных в течение нескольких часов (2-4 часа) проявлялись симптомы паркинсонизма. У контрольных животных при этом же фармакологическом воздействии отсутствовали какие-либо изменения моторного поведения.

Таким образом, предлагаемый способ может широко применяться при проведении диспансеризации населения. В настоящее время разрабатываются методы для профилактики и лечения болезни Паркинсона в латентной фазе. Также известно, что уже проявившаяся болезнь Паркинсона считается неизлечимой. Способ доклинической диагностики болезни Паркинсона является достоверным, впервые позволяет выявить заболевание в латентной фазе развития, а следовательно, применять профилактическое лечение.

Формула изобретения

Способ доклинической диагностики болезни Паркинсона в латентной фазе течения, заключающийся в том, что при проведении провокационного теста испытуемому вводят в кровь фармакологический препарат с последующим определением реакции организма испытуемого на его действие, отличающийся тем, что испытуемому вводят обратимый ингибитор синтеза катехоламинов -метил-п-тирозин, визуально определяют у него наличие/отсутствие тремора и/или мышечной ригидности, при наличии которых диагностируют патологический процесс в латентной фазе течения.