Патент на изобретение №2317989
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗЕПИНО[4,3-b]ИНДОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым гидрированным азепино[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, оптическим изомерам, геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые обладают нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами и могут найти применение при лечении различных неврологических расстройств, аллергических и аутоиммунных заболеваний, например, для улучшения памяти. В общей формуле 1
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Гидрированные азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода; возможно замещенного C1-C8 алкила, возможно замещенного арилом, 5-6-членным азагетероциклилом; C1-C8 алкоксикарбонила; возможно замещенного фенила; возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино; замещенного ацила; C1-C8 алкилсульфонила; возможно замещенного арилсульфонила; при этом заместители в указанных R1 и R2 независимо выбираются из C1-C8 алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; Ri n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, C1-C8-алкила, С6-С10-арила, галогена, 5-6-членного азагетероциклила, исключая 1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индол-А(1); 2-метил-А(2); 2-формил-А(3); 2-ацетил-А(4); 6-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индол А(5); 3,4,5,6-тетра-гидро-Н-фенилазепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(6); 3,4,5,6-тетрагидро-N-(2-хлорфенил)-азепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(7); 3,4,5,6-3,4,5,6-тетрагидро-N-(2-хлорфенил)-азепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(7); 3,4,5,6-тетрагидро-N-(2-фторфенил)-азепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(8); 3,4,5,6-тетрагидро-N-(3-метилфенил)-азепино[4,3-b]индол-2(1Н)-карбоксамид А(9):
2. Соединения по п.1, представляющие собой 1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1, транс-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.2 или цис-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.3:
где R1, R2 Ri n имеют вышеуказанное значение. 3. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой 1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, транс-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3 или цис-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3:
где R1, R2 и Rn i имеют вышеуказанное значение. 4. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой 2-карбокси-трет-бутил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.1.1, 1.1.2.1, транс-2-карбокси-трет-бутил-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1.1, 1.2.2.1 или цис-2-карбокси-трет-бутил-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.1.1, 1.3.2.1:
где R2 и Rn i имеют вышеуказанное значение. 5. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.4, 1.2.4, 1.3.4, 1.1.5, 1.2.5, 1.3.5, 1.1.6, 1.2.6 и 1.3.6:
где R1 и Rn i имеют вышеуказанное значение; R4 представляет собой возможно замещенные алкил, арил, гетероциклил, алкилоксикарбонил или алкоксикарбонилалкил; R5 представляет собой алкилоксикарбонил, CN, арил или гетероциклил; R6 представляет собой алкилоксикарбонил, карбамоил, CN, арил или гетероциклил. 6. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.7, 1.2.7, 1.3.7, 1.1.8, 1.2.8, 1.3.8, 1.1.9, 1.2.9 и 1.3.9:
где R1 и Rn i имеют вышеуказанное значение; R7 представляет собой алкил, арил или гетероциклил. 7. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.10, 1.2.10, 1.3.10, 1.1.11, 1.2.11, 1.3.11, 1.1.12, 1.2.12 и 1.3.12:
где R2, R4, R5, R6 и Rn i имеют вышеуказанное значение. 8. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.13, 1.2.13, 1.3.13, 1.1.14, 1.2.14, 1.3.14, 1.1.15, 1.2.15 и 1.3.15:
где R2, R7 и Rn i имеют вышеуказанное значение. 9. Способ получения соединений общей формулы 1.1.1, 1.1.2 по п.3 восстановлением соответствующих соединений общей формулы 4 алюмогидридом лития в среде органического растворителя
где R2 и Rn i имеют вышеуказанное значение. 10. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2 восстановлением соединений общей формулы 1.1 бораном или его комплексами в среде органического растворителя. 11. Способ получения соединений по п.4 взаимодействием соединений 1.1.1, 1.1.2, 1.2.1, 1.2.2, 1.3.1 или 1.3.2 с ВОС-ангидридом формулы [трет-С4Н9ОС(О)]2О в среде органического растворителя. 12. Способ получения соединений по п.5 взаимодействием соединений 1.1.3, 1.2.3 или 1.3.3, исключая соединения, в которых R1=Н, в среде органического растворителя с соответствующими электрофильными реагентами, такими как алкил-, арил- или гетероциклил галогениды общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильные алкены общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегиды 7 и NaBH(AcO)3:
где R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение; X представляет собой атом галогена. 13. Способ получения соединений по п.6 взаимодействием соединений 1.1.3, 1.2.3 или 1.3.3, исключая соединения, в которых R1=Н, в среде органического растворителя с соответствующими электрофильными реагентами, такими как ангидриды или галогенангидриды карбоновых кислот общей формулы 8; изо(тио)цианаты общей формулы 9 или сульфохлориды общей формулы 10:
где R7 имеет вышеуказанное значение; Y представляет собой атом галогена, гидроксид 3Н-имидазол-1-иума, R7-C(O)O. 14. Способ получения соединений по п.7 взаимодействием соединений 1.1.1, 1.1.2, 1.2.1, 1.2.2, 1.3.1 или 1.3.2 в среде органического растворителя с соответствующими электрофильными реагентами, такими как алкил-, арил- или гетероциклил галогениды общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильные алкены общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегиды общей формулы 7 и NaBH(АсО)3:
где R4, R5, R6, и Х имеют вышеуказанное значение. 15. Способ получения соединений по п.8 взаимодействием соединений 1.1.1, 1.1.2, 1.2.1, 1.2.2, 1.3.1 или 1.3.2 в среде органического растворителя с соответствующими электрофильными реагентами, такими как ангидриды или галогенангидриды карбоновых кислот общей формулы 8; изо(тио)пианаты общей формулы 9 или сульфохлориды общей формулы 10:
где R7 и Y имеют вышеуказанное значение. 16. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2, в которых R1=Н, гидролизом ВОС-защитной группы в соответствующих соединениях общей формулы 1.1.1.1, 1.1.2.1, 1.21.1, 1.2.2.1, 1.3.1.1 или 1.3.2.1. 17. Комбинаторная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно-стимулирущим и антигистаминным действием, для определения соединений-хитов и лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1 по п.1. 18. Фокусированная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно-стимулирущим и антигистаминным действием, для определения и/или оптимизации соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1. 19. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, когнитивно-стимулирующим и антигистаминным действием, для лечения заболеваний, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержание ионов Са+2 у животных и людей, и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного азипино[4,3-b]индола общей формулы 1, или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по п.1. 20. Способ получения фармацевтической композиции по п.19, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используется фармакологически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного азипино[4,3-b]индола общей формулы 1 по п.1, или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата. 21. Применение фармацевтической композиции по п.19 для приготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Са+2 у животных и людей, и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы. 22. Применение по п.21 для получения лекарственных средств для лечения неврологических расстройств, а также нейродегенеративных заболеваний. 23. Применение по п.21 для получения лекарственных средств для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний. 24. Применение фармацевтической композиции по п.19 для приготовления лекарственных средств для улучшения процессов запоминания и воспроизведения запомненного (когнитивная стимуляция) у человека и теплокровных животных. 25. Соединения общей формулы 1 по п.1, обладающие нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами, а также способностью регулировать цитозольную концентрацию ионов кальция в нервных клетках, предназначенные для экспериментального исследования физиологических процессов in vivo и in vitro в качестве «фармакологических инструментов».
|
||||||||||||||||||||||||||
представляет собой одинарную или двойную связь; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода; возможно замещенного C1-C8-алкила, возможно замещенного арилом, 5-6-членным азагетероциклилом; C1-C8-алкоксикарбонила; возможно замещенного фенила; возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино; замещенного ацила; C1-C8-алкилсульфонила; возможно замещенного арилсульфонила; при этом заместители в указанных R1 и R2 независимо выбираются из C1-C8-алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; Ri n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, С1С8-алкила, С6-С10-арила, галогена, 5-6-членного азагетероциклила. Изобретение также относится к способам получения соединений, их применению, фармацевтической композиции и библиотекам соединений. 16 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
представляет собой одинарную или двойную связь;
