Патент на изобретение №2159766

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6(7)-R-1,5-ДИНИТРО-3-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-3-АЗАБИЦИКЛО(3.3.1)-НОНЕНОВ-6

(57) Реферат:

Изобретение относится к новому способу получения 6(7)-производных 3-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.3.1] ноненов-6. Описывается способ получения 6(7)-R-1,5-динитро-3-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.3.1] ноненов-6 общей формулы I

где R¹ = СН₃, R² =Н; R¹=Cl, R² =Н; R¹ =Br, R²=Н; R¹=ОСН₃, R² =Н; R¹= ОСН₂СН₂Сl, R²=Н; R¹=СООН, R²=Н; R¹ =Н, R² =СООН; R¹ =Н, R²=CONH₂; R¹ =H, R² = CN; R¹ =H, R² =СООСН₃; R¹ =H, R²=ОСН₃, состоящий в том, что исходные 1-R¹-2,4- и 1-R²-3,5-динитробензолы восстанавливают с помощью КВH₄ до соответствующих дикалиевых солей 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1, на которые действуют смесью формальдегида и 2-аминоэтанола по реакции Манниха с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6. Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств.

Изобретение относится к области органической химии, в частности способу получения производных 2-аминоэтанола, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.

Предлагаемый способ получения производных 2-аминоэтанола, содержащих бициклононановый фрагмент, включает в себя восстановление 1-R¹-2,4-и 1-R²-3,5-динитробензолов тетрагидридоборатом калия и последующую конденсацию Манниха с формальдегидом и 2- аминоэтанолом (схема)

где R¹ = CH₃, R² = H; R¹ = Cl, R² = H; R¹ = Br, R² = H; R¹ = OCH₃, R² = H; R¹ = OCH₂CH₂Cl, R²-H; R¹ = COOH, R² = H; R¹ = H, R² = COOH; R¹ = H, R² = CONH₂; R¹ = H, R² – CN; R¹ = H, R² = COOCH₃; R¹-H, R² = OCH₃.

Состав и строение синтезированных 6-R¹-7-R²-3-(2- гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.3.1] ноненов-6 подтверждены данными ИК и ¹H ЯМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа.

Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза является введение в реакцию Манниха с формальдегидом и 2-аминоэтанолом в качестве кислотной компоненты бис(аци-нитро)циклогексенов, получаемых селективным восстановлением производных м-динитробензола действием KBH₄. Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств.

Сущность метода заключается в следующем. К раствору 1-R¹-2,4-или 1-R²-3,5-динитробензола в смеси ТГФ-H₂О (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют двукратный избыток твердого КВН₄ и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси все время поддерживают в пределах 5-15^oC. Затем приливают охлажденную смесь водных растворов формальдегида и гидрохлорида 2-аминоэтанола, взятых также в двукратном избытке, после чего реакционный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт промывают водой и сушат над хлоридом кальция, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Сырой продукт очищают, как указано в примерах.

Пример 1. 3-(2-гидроксиэтил)-6-метил-1,5-динитро-3- азабицикло-[3.3.1] -нонен-6.

К раствору 4 ммоль (0.73 г) 2,4-динитротолуола в 10 мл смеси ТГФ-Н₂О (1: 1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют 16 ммоль (0.86 г) KBH₄ и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5-15^oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 16 ммоль формальдегида (1.5 мл 30% формалина) и 8 ммоль (0.78 г) гидрохлорида 2-аминоэтанола в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Проводят экстракцию дихлорэтаном (3х15 мл), экстракт промывают водой, сушат над хлоридом кальция и упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент – толуол), затем растворяют в 15 мл этанола, добавляют немного активированного угля и через несколько минут фильтруют. Фильтрат упаривают на воздухе, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Т. пл. 99…100^oC. Выход 16%. Найдено,%: С 48.24, 48.34; H 6.09, 6.30; N 15.89, 16.33; С₁₁H₁₇N₃O₅. Вычислено,%: С 48.70, H 6.32, N 15.49.

ИК спектр, см^-1: 3456, 3090, 2980, 2890, 2825, 1635, 1558, 1484, 1432, 1350, 1115, 1052. Спектр ПМР, м.д.: 4.71 т, 3.05 к, 2.50…2.90 м, 1.50… 2.00 м, 1.13 ш.с.

Следующие соединения получают аналогичным образом:
3-(2-гидроксиэтил)-6-хлор-1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1] -нонен-6. Т. пл. 85…86^oC. Выход 19%. Найдено,%: С 41.20, 40.36; H 4.82, 4.79; N 14.45, 14.64; Cl 12.08, 12.12. C₁₀H₁₄ClN₃O₅. Вычислено,%: С 41.18, H 4.84, N 14.41, Cl 12.15. ИК спектр, , см^-1: 3390, 3080, 2972, 2908, 2860, 1650, 1634, 1552, 1469, 1448, 1371, 1119, 1068. Спектр ПМР, , м.д.: 5.06 т, 3.05 т, 2.50…3.00 м, 1.60…2.00 м, 1.90 т, 1.29 т.

3-(2-гидроксиэтил)-6-бром-1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1] – нонен-6. Т. пл. 108. . . 109^oC. Выход 21%. Найдено,%: С 35.59, 35.76; H 4.22, 4.00; N 12.66, 12.56; Br 23.61, 23.69. С₁₀H₁₄BrN₃O₅. Вычислено,%: С 35.73, H 4.20, N 12.15, Br 23.77. ИК спектр, , см^-1: 3468, 3072, 2972, 2912, 2862, 1636, 1570, 1482, 1445, 1350, 1118, 1041. Спектр ПМР, м.д.: 5.25 т, 3.10 т, 1.85 т, 2.50…3.00 м, 1.60…1.80 м, 1.10 ш.с.

3-(2-гидроксиэтил)-6-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло- [3.3.1]-нонен-6. Т. пл. 94. . . 95^oC. Выход 9%. Найдено,%: С 46.08, 46.29; H 6.12, 6.16; N 15.15, 15.35; C₁₁H₁₇N₃О₆. Вычислено,%: С 45.99, H 5.97, N 14.63. ИК спектр, , см^-1: 3456, 3090, 3025, 2945, 2818, 2786, 1679, 1558, 1464, 1350, 1178, 1120, 1054. Спектр ПМР, , м.д.: 3.87 т, 3.10 т, 2.60…3.00 м, 2.75 с, 2.10т, 1.60…1.95 м.

3-(2-гидроксиэтил)-6-(2-хлорэтокси)-1,5-динитро-3-азабицикло- [3.3.1] – нонен-6. Т. пл. 81. . .82^oC. Выход 13%. Найдено,%: С 43.24, 43.34; H 5.39, 5.30; N 12.89, 12.33, Cl 10.80, 10.99; C₁₂H₁₈ClN₃O₆. Вычислено,%: С 42.92, H 5.37, N 12.52, Cl 10.58. ИК спектр, , см^-1: 3455, 2970, 2890, 2825, 1655, 1555, 1426, 1410, 1355. Спектр ПМР, , м.д.: 3.77 т, 2.60…3.20 м, 1.50… 2.10 м.

3-(2-гидроксиэтил)-6-карбокси-1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1]- нонен-6. Т. пл. 183. ..184^oC (с разл). Выход 12%. Найдено,%: С 43.79, 44.46; H 4.87, 5.27; N 14.36, 14.33; C₁₁H₁₅N₃O₇. Вычислено,%: С 43.86, H 5.02, N 13.95. ИК спектр, , см^-1 3440, 2980, 2915, 2890, 2850, 2400…2700, 1714, 1695, 1568, 1558, 1452, 1445, 1382, 1262, 1042. Спектр ПМР, , м.д.: 6.95 т, 4.25 ш.с., 3.45 т, 2.20…3.30 м.

Пример 2. 3-(гидроксиэтил)-7-карбамоил-1,5-динитро-3- азабицикло-[3.3.1] нонен-6.

К раствору 4 ммоль (0.84 г) 3,5- динитробензамида в 10 мл смеси ТГФ-H₂O (1: 1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют 16 ммоль (0.86 r) KBH₄ и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5-15^oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 16 ммоль формальдегида (1.5 мл 30% формалина) и 8 ммоль (0.78 г) гидрохлорида 2- аминоэтанола в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Проводят экстракцию дихлорэтаном (3х15 мл), экстракт промывают водой, сушат над хлоридом кальция и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси ацетона и дихлорэтана. Т. пл. 109… 110^oC. Выход 31%. Найдено, %: С 43.62, 43.58; Н 5.36, 5.15; N 19.56, 19.20; C₁₁H₁₆N₃O₄. Вычислено,%: С 44.00, H 5.37, N 18.66. ИК спектр, , см^-1 3428, 3350, 3212, 3070, 2969, 2912, 2830, 1652, 1623, 1552, 1478, 1465, 1455, 1350, 1130, 1078, 1062. Спектр ПМР, , м.д.: 6.65 ш.с., 3.35 т, 2.25 ш.с, 2.10…3.20 м.

Следующие соединения получают аналогичным образом:
3-(гидроксиэтил)-7-карбокси-1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1] нонен-6. Т. пл. 151. . . 152^oC. Выход 32%. Найдено,%: С 43.85, 43.63; Н 5.14, 5.08; N 14.14, 14.25; C₁₁H₁₅N₃O₇. Вычислено,%: С 43.86, Н 5.02, N 13.95. ИК спектр, , см^-1: 3450, 2958, 2898, 2870, 2825, 2400…2700, 1712, 1660, 1558, 1464, 1418, 1372, 1282, 1062. Спектр ПМР, , м.д.: 7.15 ш.с., 3.30 т, 3.25 ш.с., 2.10…3.20 м.

3-(гидроксиэтил)-7-циано-1,5-динитро-3- азабицикло- [3.3.1] нонен-6. Масло. Выход 30%. Найдено, %: С 46.62, 46.58; H 5.36, 5.15; N 19.55, 19.21; C₁₁H₁₄N₄O₅. Вычислено, %: С 46.81, H 5.00, N 19.85. ИК спектр, , см^-1: 3427, 3065, 2950, 2891, 2833, 2230, 1649, 1543, 1477, 1457, 1430, 1373, 1133, 1064, 1038. Спектр ПМР, , м.д.: 6.40 ш.с., 3.25 т, 2.00…3.00 м.

3-(гидроксиэтил)-7-метилоксикарбонил-1,5-динитро-3-азабицикло- [3.3.1] нонен-6. Масло. Выход 24%. Найдено,%: С 45.62, 45.58; H 5.37, 5.16; N 13.56, 13.20; C₁₂H₁₇N₃O₇. Вычислено, %: С 45.71, H 5.44, N 13.33. ИК спектр, , см^-1: 3423, 3085, 2956, 2899, 2850, 1667, 1659, 1544, 1443, 1377, 1286, 1132, 1098, 1073. Спектр ПМР, , м.д.: 6.95 ш.с., 3.33 с, 3.17 т, 1.95… 3.05 м.

3-(гидpoкcиэтил)-7-мeтокси-1,5-дuнитро- 3-aзaбициклo-[3.3.1]нoнeн-6. Т. пл. 80…81^oC. Выход 10%. Найдено,%: С 45.64, 45.51; H 5.36, 6.15; N 14.56, 14.22; С₁₁H₁₇N₃O₆. Вычислено, %: С 45.99, H 5.97, N 14.63. ИК спектр, , см^-1: 3320, 3110, 2988, 2960, 2910, 2850, 1668, 1555, 1468, 1452, 1435, 1370, 1242, 1152, 1124, 1048.

Таким образом, предлагаемый метод синтеза бициклических соединений исходя из производных м-динитробензола является новым способом получения 3-(2- гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.3.1]нонанов.

Формула изобретения

Способ получения 6(7)-R-1,5-динитро-3-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.3.1]нонана общей формулы I

где R¹ = CH₃, R² = H; R¹ = Cl, R² = H; R¹ = Br, R² = H; R¹ = OCH₃, R² = H; R¹ = OCH₂CH₂Cl, R² = H; R¹ = COOH, R² = H; R¹ = H, R² = COOH; R¹ = H, R² = CONH₂; R¹ = H, R² = CN; R¹ = H, R² = COOCH₃; R¹ = H, R² = OCH₃, отличающийся тем, что исходные 1-R¹-2,4- и 1-R²-3,5-динитробензолы восстанавливают с помощью КВН₄ до соответствующих дикалиевых солей 3,5-бис(ацинитро)циклогексена-1 формулы А

на которые действуют смесью формальдегида и 2-аминоэтанола по реакции Манниха, с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 08.06.2001

Номер и год публикации бюллетеня: 35-2002

Извещение опубликовано: 20.12.2002