Патент на изобретение №2159765

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОДИСПЕРСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖИРОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к технологии приготовления порошкообразных, сыпучих, вододисперсных препаратов жирорастворимых витаминов и может быть использовано в пищевой, фармацевтической промышленности и кормопроизводстве. Готовят солюбилизат жирорастворимого витамина с поверхностно-активными веществами с ГЛБ 10 – 17 сорастворением при нормальных условиях в хлорорганических растворителях или толуоле. Затем адсорбируют на порошкообразном водорастворимом (но не растворимом в растворителе) носителе при 60 – 75°С. Причем соотношение между компонентами составляют жирорастворимые витамины, ПАВ, растворитель 1 : 0,8 – 1,5 : 10 – 40. Носитель, в т.ч. порошкообразные водорастворимые витамины, вносят в количестве до получения 1 – 10%-ных составов по жирорастворимым витаминам. Это обеспечивает упрощение способа перевода жирорастворимых витаминов в вододисперсную порошкообразную форму. 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к производству витаминов, а именно к способам получения порошкообразных вододисперсных препаратов жирорастворимых витаминов A, D, E, K и b-каротина, используемых в пищевой и фармацевтической промышленности, кормопроизводстве и др.

В настоящее время известно несколько десятков витаминов, подразделяемых на две группы:
– жирорастворимые (A, D, E, K, каротиноиды и др.),
– водорастворимые (B, C, PP и др.).

Приготовление препаратов водорастворимых витаминов и их использование не вызывает особых затруднений. В то же время применение жирорастворимых витаминов осложнено их основным свойством – практической нерастворимостью в воде.

По своей химической природе они представляют собой олеофильные соединения с высокими молекулярными массами:
A – ретинол, C₂₀H₃₀O,
D₂ – эргокальциферол, C₂₈H₄₄O,
E – a-токоферол, C₂₀H₅₀O₂,
K₁ – филлохинон, C₃₁H₄₆O₂,
b-каротин, C₃₈H₅₆.

В последнее время в связи с потребностью в вододисперсных формах препаратов и развитием техники микрокапсулирования появились порошкообразные препаративные формы витамина A и b-каротина. Необходимо отметить, что приготовление вододисперсных форм b-каротина наиболее сложно из-за его большой молекулы и ее гидрофобности.

Анализ патентов по способам приготовления вододисперсных форм b-каротина показывает, что в настоящее время известны два способа их получения:
1. Микрокапсулирование. При этом b-каротин растворяют в жире в присутствии эмульгаторов и растворителя при повышенных температуре и давлении. Отдельно готовят водные растворы защитного коллоида (желатина и т.п. высокомолекулярные соединения) и мягчителей (сахара). Затем эти системы смешиваются при резком сбрасывании давления и охлаждении. Частички эмульсии, содержащие капельки жира растворенным b-каротином, покрываются при этом защитной оболочкой и подсушиваются. В результате получают мелкодисперсный порошкообразный продукт, диспергируемый в воде. Этот способ с теми или иными вариациями положен в основу патента РФ N 2024505 кл. C 07 C 403/24, заявлен 26.11.91, опубликован 15.12.94, Бюл. 23;
Недостатками этого способа являются: высокие энергозатраты, уникальность аппаратурного оформления, а также сложность проведения технологического процесса.

2. Солюбилизация b-каротина неионогенными поверхностно-активными веществами (ПАВ) при температуре 150 – 180^oC, близкой к температуре плавления b-каротина (176-184^oC) и быстрым охлаждением полученного солюбилизата для предотвращения выпадения кристаллов b-каротина (патент США 4316917 кл. 426-540, A 23 L 1/27, 1982).

Более близким к предлагаемому способу является аналогичный предыдущему способ приготовления менее концентрированного по b-каротину (не более 2%) раствора в специально подготовленном для этого ПАВ (Твин 80) при 170 – 185^oC, последующем фильтровании солюбилизата при этих температурах. После охлаждения солюбилизат может использоваться как для приготовления жировых, так и водных систем (патент РФ 2043339, кл. C 07 C 403/02, A 23 L 1/27, заявлен 25.02.93, опубл. 10.09.95, Бюл. 25).

В конечном препарате содержится 1,5-10% b-каротина, до 10% стабилизатора и антиоксидантов и 80 – 88,5% неионогенных ПАВ. Приведенный в патенте пример, доказывающий стабильность 0,2 – 0,3%-ного солюбилизата b-каротина с ПАВ в смеси со стабилизаторами и антиоксидантами путем экстракции b-каротина растворителями (хлороформом, бензол, гексан) некорректен, поскольку указанные растворители в присутствии ПАВ образуют с вышеописанной системой растворы, а для экстракции необходимо наличие двухфазной системы.

Недостатками известного способа по прототипу являются:
– недостаточная стабильность солюбилизата, проявляющаяся в выпадении кристаллов b-каротина при охлаждении до нормальной температуры, что требует дополнительного прогрева солюбилизата до 150^oC перед употреблением;
– необходимость длительного (30 – 90 мин) нагрева НПАВ – полиоксиэтиленовых эфиров моноолеатов сорбитана при 170 – 185^oC, что может привести к термолизу молекул НПАВ и появлению в смеси нежелательных примесей, к тому же биологически активных;
– большой избыток НПАВ в солюбилизате (10 – 40-кратный) делает проблематичным использование такого продукта в пищевой и фармацевтической промышленности, поскольку поверхностная, а следовательно, и биологическая активность НПАВ в биологических системах на несколько порядков выше, чем витаминов, а препарат, по своей сути, представляет ПАВ с добавками b-каротина.

В основу изобретения положена задача – разработка простого универсального способа перевода жирорастворимых витаминов в вододисперсную порошкообразную форму.

Сущность изобретения заключается в следующем:
– готовят солюбилизат витаминов с ПАВ при нормальных условиях сорастворением витаминов и ПАВ в хлорорганических растворителях или толуоле; при этом витамины, ПАВ и растворитель берут в соотношении 1 : 0,8 – 1,5 : 10 – 40;
– полученный солюбилизат адсорбируют на порошкообразном носителе, взятом в количестве, достаточном для получения 1-10%-ного целевого продукта по витамину, растворимом в воде, но не растворимом в растворителе, путем набрызгивания его при перемешивании на носитель при температуре 60 – 75^oC, со скоростью ниже скорости испарения растворителя;
– в процессе нанесения солюбилизата на носитель отгоняется растворитель, после отгонки которого получают сыпучий порошок, стабильный при хранении, хорошо диспергируемый в воде, а полученная водная дисперсия устойчива к седиментации в течение длительного времени (не менее 7 суток);
– суммарная концентрация жиро- и водорастворимых витаминов в конечном продукте (порошке) может быть достигнута до 70 – 80%.

В качестве носителя могут быть использованы как обычные водорастворимые сахара (сорбит, лактоза и др.), соли (цитраты и др.), так и их смеси с кристаллическими водорастворимыми витаминами (C, B, PP и др.). Их роль сводится к равномерному распределению молекулярных комплексов на поверхности и внутри частиц. Пектины при их использовании, кроме того, обеспечивают “загущение” водной дисперсии после растворения порошкообразного продукта.

В качестве ПАВ используют поверхностно-активные вещества или их смеси, ГЛБ которых составляет 10 – 17: оксиэтилированные моноолеаты сорбитана (Твин 80, ГЛБ 15,0), – триолеаты сорбитана (Твин 85, ГЛБ 11,0), – монолаураты сорбитана (Твин 20, ГЛБ 16,7), – монопальмитаты сорбитана (Твин 40, ГЛБ 15,6), – моностеараты сорбитана (Твин 60, ГЛБ 14,9); полиоксиэтиленгликолевые эфиры олеиновой кислоты (ГЛБ 12-13,2); цитраты моноглицеридов олеиновой или стеариновой кислоты (ГЛБ 10 – 12); моноолеил или моностеарилсахароза (ГЛБ 11 – 13); калиевые мыла (ГЛБ 17).

При этом ПАВ выполняют следующие функции:
– образуют молекулярные комплексы (солюбилизаты) витамин-ПАВ, которые затем адсорбируются на поверхности твердого порошкообразного водорастворимого носителя;
– “транспортируют” молекулы витаминов с поверхности внутрь по порам порошкообразной частицы носителя, тем самым обеспечивается сыпучесть порошка;
– после растворения порошкообразного продукта в воде предотвращают агрегацию частиц и молекулярных комплексов с выделением фазы.

Указанный интервал ГЛБ 10 – 17 позволяет подобрать ПАВ, обладающие вышеназванными свойствами.

В качестве растворителя используют хлорорганические (дихлорэтан, хлористый этил, хлороформ) растворители или толуол.

Качество препаратов оценивают по следующим показателям:
Сыпучесть. В сухую пробирку насыпают препарат, закрывают ее пробкой и переворачивают на 180^o. Препарат удовлетворяет качеству, если частички пересыпаются как песок в песочных часах без залипания. Периодичность проверки: ежедневно, один раз в течение 30 суток.

Растворимость в воде. Берут навеску препарата достаточную для приготовления 1%-ного раствора. В стакан наливают водопроводную воду. Затем навеску препарата высыпают в стакан на поверхность воды. Препарат удовлетворяет качеству, если он равномерно распределяется в объеме раствора при легком перемешивании в течение 1-2 минут. Полученную дисперсию наблюдают в течение 7 суток. Препарат удовлетворяет качеству, если не выпал осадок или не образовались “сливки”.

Размер частиц в водной дисперсии. Из приготовленной водной дисперсии берут каплю, наносят ее на предметное стекло и рассматривают под микроскопом (увеличение 150 – 200-кратное). Препарат удовлетворяет качеству, если частицы имеют размер 1 – 5 мкм и не флокулируют.

Стабильность цвета водной дисперсии (только для препаратов b-каротина). Водную дисперсию (50 мг/л по b-каротину) помещают в кювету 30 мм и измеряют оптическую плотность на ФЭК-58 (светофильтр N 3). Препарат удовлетворяет качеству, если оптическая плотность в течении 7 суток изменилась не более чем на 5%.

Аппаратурное оформление способа получения препаратов (лабораторный вариант).

Аппарат для приготовления препарата представляет собой трехгорлую колбу, оборудованную перемешивающим и нагревательным устройствами, холодильником с приемным сосудом, делительной воронкой.

Препараты готовят следующим образом:
– взвешивают носитель и помещают его в колбу;
– взвешивают в стакане жирорастворимые витамины, ПАВ и растворитель, после полного растворения продуктов солюбилизат помещают в делительную воронку;
– включают перемешивающее и нагревательное устройства и после достижения заданной температуры (60 – 75^oC) солюбилизат по каплям наносят на носитель со скоростью ниже скорости испарения растворителя; отогнанный растворитель собирается в сборнике; процесс считают завершенным после отгонки всего растворителя;
– отключают обогрев и перемешивание, после охлаждения полученный препарат высыпают из колбы.

Сущность изобретения раскрывается следующими примерами:
Пример 1. Взвешивают 10 г a-токоферола (E) и 12 г оксиэтилированнонго лаурата сорбитана (Твин 20, ГЛБ 16,7), растворяют в 100 г хлороформа. Полученный солюбилизат помещают в делительную воронку. Взвешивают носитель – порошкообразный сорбит в количестве 178 г и высыпают его в колбу. Включают мешалку и обогрев. По достижении температуры носителя 60^oC по каплям наносят раствор из делительной воронки. После нанесения всего раствора и отгонки растворителя порошок охлаждают и отключают перемешивание.

Получают порошок желтоватого цвета.

Порошок пересыпают в пробирку, закрывают пробкой и переворачивают на 180^o. Порошок пересыпают без комкования и залипания. Переворачивание пробирки проводят ежедневно в течение 30 суток.

Взвешивают 0,5 г порошка и растворяют его в 50 мл водопроводной воды. Через 1 минуту порошок растворился с образованием опалесцирующего раствора. Наблюдают за раствором в течение 7 суток. За это время из раствора не выпал осадок и не образовались “сливки”.

Помещают каплю раствора на предметное стекло и наблюдают ее под микроскопом. Частицы дисперсии однородны и не каогулируют.

Препарат удовлетворяет заданным требованиям.

Пример 2. Способ осуществляют, как описано в примере 1, используя в качестве жирорастворимого витамина эргокальциферол (D) в количестве 10 г, в качестве ПАВ (Твин 60, ГЛБ 14,9) – 8 г, в качестве растворителя – толуол 100 мл, в качестве носителя – лактозу (182 г). Полученный солюбилизат наносят на лактозу при 60 – 70^oC и остаточном давлении 0,2 – 0,3 ата. Получают порошок желтоватого цвета.

Проверяют качество порошка по вышеописанным методикам.

Качество препарата по сыпучести, растворимости и размеру частиц удовлетворяет заданным требованиям.

Пример 3. Способ осуществляют, как описано в примере 1, используя в качестве жирорастворимого витамина филлохинон (K₁) в количестве 10 г, в качестве ПАВ Твин 80 (ГЛБ 15,0) в количестве 14 г, в качестве растворителя дихлорэтан в количестве 100 мл, в качестве носителя смесь сорбита 100 г и лактозы 76 г.

Получают порошок желтого цвета.

Проверяют качество порошка по вышеописанным методикам.

Качество препарата по сыпучести, растворимости и размеру частиц удовлетворяет заданным требованиям.

Пример 4. Способ осуществляют, как описано в примере 1, используя в качестве жирорастворимых витаминов ретинол (A) в количестве 5 г и а-токоферол (E) в количестве 5 г, в качестве ПАВ смесь ТВИН 80 в количестве 8 г и ТВИН 85 в количестве 4 с суммарным ГЛБ 13,3, в качестве растворителя хлороформ в количестве 100 г, в качестве носителя сорбит в количестве 80 г.

Получают порошок белого цвета.

Проверяют качество порошка по вышеописанным методикам.

Качество препарата по сыпучести, растворимости и размеру частиц удовлетворяет заданным требованиям.

Пример 5. Способ осуществляют, как описано в примере 1, используя в качестве жирорастворимых витаминов b-каротин в количестве 3 г и а-токоферол в количестве 6 г, в качестве ПАВ смесь Твин 80 в количестве 8 г и цитрат моноглицерида олеиновой кислоты в количестве 2 г с суммарным ГЛБ 14,0, в качестве растворителя хлороформ в количестве 100 г, в качестве носителя смесь сорбита 130,9 г, аскорбината кальция 30 г и пектина 1,1 г.

Получают порошок оранжевого цвета.

Проверяют качество порошка по вышеописанным методикам.

Качество препарата по сыпучести, растворимости, размеру частиц и стабильности цвета водной дисперсии (исходная оптическая плотность 0,85, через 7 суток – 0,82) удовлетворяет заданным требованиям.

Пример 6. Способ осуществляют, как описано в примере 1, используя в качестве жирорастворимых витаминов смесь b-каротина в количестве 1,5 г и эргокальциферола в количестве 0,1 г, в качестве ПАВ Твин 80 в количестве 1,5 г и стеарат сахарозы в количестве 0,5 г с суммарным ГЛБ 13,0 г, в качестве растворителя хлороформ в количестве 20 г, в качестве носителя смесь сорбита 100 г, аскорбината калия 100 г, тиамин мононитрата (B₁) 10 г, рибофлавина (B₂), 10 г, пиродоксина (B₆) 2 г.

Получают порошок оранжевого цвета.

Проверяют качество препарата по вышеописанным методикам.

Качество препарата по сыпучести, растворимости, размеру частиц и стабильности цвета водной дисперсии (исходная оптическая плотность 0,75, через 7 суток – 0,72) удовлетворяет заданным требованиям.

Как следует из примеров, все полученные предлагаемым способом препараты имеют хорошую растворимость, сыпучесть, устойчивы во времени.

Таким образом, разработана принципиально новая универсальная технология перевода жирорастворимых витаминов и провитаминов в порошкообразную вододисперсную форму, основанную на адсорбции солюбилизата витамина с ПАВ водорастворимыми носителями.

Формула изобретения

1. Способ получения вододисперсионных препаратов жирорастворимых витаминов путем солюбилизации витаминов поверхностно-активными веществами ПАВ, отличающийся тем, что солюбилизацию проводят при нормальных условиях в среде хлорорганических растворителей или толуоле, затем полученный солюбилизат адсорбируют при температуре 60 – 75^oC и перемешивании на порошкообразных водорастворимых носителях, нерастворяющихся в раствортелях, при этом витамины, ПАВ и растворитель берут в соотношении 1 : 0,8 – 1,5 : 10 – 40 соответственно, а носитель – в количествах, достаточных для получения 1 – 10%-ных препаратов по жирорастворимым витаминам.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в состав носителя дополнительно вводят кристаллические водорастворимые витамины.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ПАВ используют вещества или их смеси с ГЛБ 10-17.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 07.01.2002

Номер и год публикации бюллетеня: 11-2003

Извещение опубликовано: 20.04.2003