Патент на изобретение №2159763
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛТИОМОЧЕВИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ НА ИХ ОСНОВЕ
(57) Реферат: Предложены замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I, где R(l) – (С1-С6) алкил, R(2) – (C1-C6)алкокси, R(3) – водород, R(4), R(5) и R(6) – водород, арил или (C1-C6)алкил, Е – атом серы, Х – кислород, Y – (-СН2-)группа, и их фармацевтически переносимые соли, обладающие свойством тормозить каналы калия сердца с повышенной чувствительностью к АТР (антиаритмическое действие). Предложены также способ получения соединений формулы I взаимодействием бензолсульфониламида формулы II или его соли III с R(l)-замещенным изотиоцианатом R(1)-N = С = S, где R(l) – R(6), X, Y описаны выше, а М – ион щелочного или щелочноземельного металла, и фармацевтический препарат, обладающий антиаритмическим действием. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.   
Изобретение относится к замещенным бензолсульфонилтиомочевинам формулы I  где обозначают: R(1) – алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами; R(2) – алкокси с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами; R(3) – водород; R(4), R(5) и R(6) – независимо друг от друга водород, арил или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами; E – сера; X – кислород; Y – CH2-группа, и их фармацевтически переносимым солям. Понятие “алкил” описывает, поскольку нет других указаний, насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью. Арил обозначает ароматические системы фенил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, нафтил, пиридил, который, смотря по обстоятельствам, может быть замещен одним-тремя заместителями, как алкил с 1 или 2 C-атомами, алкоксил с 1 или 2 C-атомами, Cl, Br, F; особенно фенил, нафтил и тиeнил. Далее, иногда в алкильных цепях Y, R(3), R(4), R(5) и R(6) могут появляться соединения с центрами хиральности. В этом случае к изобретению принадлежат как отдельные антиподы сами по себе, так и смесь обоих энантиомеров в различных отношениях, принадлежащие сюда мезосоединeния или смеси из мезосоединений, энантиомеров или диастереомеров. Подобные сульфонилмочевины со снижающим содержание сахара в крови действием известны из заявки на патент Бельгии 754454 и неакцептованной заявки ФРГ 1198354. В заявках на патенты ФРГ P 4341655.1 (HOE 93/F 399) и P 4344957.3 (HOE 93/F 439) предлагают бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, которые, однако, не имеют цикло-группы, соответствующей содержащему Y кольцу. Там описывают снижающие содержание сахара в крови действия сульфонилмочевин. Прототипом таких снижающих содержание сахара в крови сульфонилмочевин служит глибенкламид, который применяют в терапии в качестве средства для лечения сахарного диабета и который представляет в науке многообещающий инструмент для исследования так называемых чувствительных к АТР каналов калия. Наряду со снижающим содержание сахара в крови действием глибенкламид имеет еще другие действия, которые до сих пор еще не смогли применять в терапии, но которые все вместе сводятся к блокаде как раз этих чувствительных к АТР каналов калия. Сюда относится особенно направленное против фибрилляции действие на сердце. Однако при лечении мерцания желудочков сердца или его предварительных стадий одновременное снижение содержания сахара в крови было бы нежелательным или даже опасным, так как оно может ухудшать состояние пациента. Поэтому задачей настоящего изобретения было получение соединений, которые оказывают такое же хорошее действие на сердце, как глибенкламид, но на содержание сахара в крови в эффективных для сердца дозах или концентрациях не влияют или влияют значительно меньше, чем глибенкламид. В качестве подопытных животных для подтверждения таких действий подходят, например, мыши, крысы, морские свинки, кролики, собаки, обезьяны или свиньи. Соединения формулы I служат как активные вещества лекарственных средств для человека и ветеринарной медицины. Далее, их можно применять в качестве промежуточных продуктов для изготовления других активных веществ лекарственных средств. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых обозначают: R(1) – алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, R(2) – метокси или этокси, R(3) – водород, R(4), R(5) и R(6) – независимо друг от друга водород, арил или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, C-атомами, E – сера, X – кислород, Y – CH2. Особенно предпочитают соединения формулы I, в которых обозначают: R(1) – алкил, с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, R(2) – метокси или этокси, R(3) – водород, R(4) и R(5) – независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6 C-атомами, R(6) – арил, E – сера, X – кислород, Y – CH2. Соединения формулы I настоящего изобретения представляют ценные лекарственные средства для лечения нарушений сердечного ритма самого различного генеза и для предотвращения обусловленной аритмией внезапной смерти от остановки сердца, и поэтому они могут находить применение как противоаритмические средства. Примерами аритмических нарушений сердца являются супражелудочковые нарушения ритма, как например, тахикардии предсердий, трепетания предсердий или пароксизмальные супражелудочковые нарушения ритма, или желудочковые нарушения ритма, как желудочковые эстрасистолы, но особенно угрожающие жизни желудочковые тахикардии или особенно опасное мерцание желудочков сердца. Их применяют, в частности, для таких случаев, когда аритмии являются следствием сужения венечного сосуда, как например, при стенокардии или во время острого инфаркта миокарда или появляются как хроническое последствие инфаркта миокарда. Поэтому они применяются особенно у постинфарктных пациентов для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца. Другими клиническими картинами, где играют роль подобные нарушения ритма и/или внезапная, обусловленная аритмией смерть от остановки сердца, являются, например, недостаточность сердца или гипертрофия сердца как последствие хронического повышенного кровяного давления. Кроме того, соединения формулы I могут оказывать положительное влияние на сократимость сердца. При этом речь может идти об обусловленном болезнью ослаблении сократимости сердца, например, при недостаточности сердца, но также об острых случаях, как падение сердечной деятельности при воздействиях шока. Точно так же при пересадке сердца после проведенной операции сердце может быстрее и надежнее снова возобновлять свою функциональную способность. То же относится к операциям на сердце, которые делают необходимой временную остановку сердечной деятельности благодаря кардиоплегическим растворам, причем соединения можно применять как для защиты органов, например при лечении с помощью них или при их хранении в физиологических ваннах, так и при переводе в организм реципиента. Изобретение относится затем к способу получения бензолсульфонилтиомочевины формулы I, который отличается тем, что бензолсульфонамид формулы II  или его соль формулы III  вступает во взаимодействие с R(1) – замещенным изотиоцианатом формулы VI R(1) – N = C = S где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), X, Y охарактеризованы выше. Катионы M в солях формулы (III) принимают во внимание ионы щелочных и щелочноземельных металлов. Как обезвоживающие средства можно применять все подходящие для получения амидных связей соединения, как например, дициклогексилкарбодиимид, карбонилбисимидазол, ангидрид пропанфосфорной кислоты. В качестве растворителей находят применение инертные непротонные растворители, как THF, QMF, простой диэтиловый эфир, дихлорметан, а также смеси этих растворителей. Соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли представляют ценные терапевтические средства, которые пригодны не только как противоаритмические средства, но и при профилактике во время нарушений сердечно-сосудистой системы, при сердечной недостаточности, при пересадке сердца или при заболеваниях сосудов мозга у человека или у млекопитающих (например, обезьяны, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки и кошки). Под физиологически не вызывающими опасений солями соединений формулы I подразумевают по Pharmaceutical science Реммингтона, 17, издание, 1985, с. 14-18, соединения формулы X  которые можно получать из нетоксических органических и неорганических оснований и бензолсульфонилмочевин формулы I. При этом предпочитают соли, в которых M(1) в формуле X представляют ионы натрия, калия, рубидия, кальция, магния, а также продукты присоединения кислот, основных аминокислот, как например, лизин или аргинин. Исходные соединения для упомянутых способов синтеза бензолсульфонилмочевин формулы I получают известными методами, которые описаны в литературе (например, в фундаментальных трудах, как Houben-Weyl. Методы органической химии, Георг Тиме-издательство, Штуттгарт; Органические реакции, John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк; а также в вышеуказанных заявках на патенты), а именно в условиях реакций, которые известны и пригодны для названных превращений. При этом можно использовать также известные, но не упомянутые здесь подробнее варианты. Исходные вещества в случае необходимости можно образовывать также в месте нахождения таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу превращают дальше. Так, соответственно замещенные карбоновые кислоты формулы XI по схеме 1 (см. в конце описания) можно подвергать галоидному сульфированию, и полученный последующим аммонолизом сульфонамид формулы XII – взаимодействию с соответствующими аминами R(3), R(4), NH после активирования группы карбоновой кислоты до амида карбоновой кислоты формулы II. В качестве методов активирования применяются получение хлорангидрида карбоновой кислоты или смешанных ангидридов карбоновой кислоты с галогенидами муравьиной кислоты. Затем можно применять известные для получения амидных связей реактивы, как например, карбонилбисимидазол, дициклогексилкарбодиимид и ангидрид пропанфосфорной кислоты. Полученные в схеме 1 в качестве промежуточных продуктов сульфонамиды формулы XII могут взаимодействовать с соответствующими изоцианатами формулы R(1) – N = С = E до карбоновых кислот бензолсульфонилмочевин формулы IX по схеме 2 (см. в конце описания). Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров. Поэтому при их изготовлении их можно получать как рацематы или, если применяют оптически активные исходные вещества, также в оптически активной форме. Если соединения имеют один или несколько хиральных центров, то их можно получать при синтезе как смеси рацематов, из которых отдельные изомеры можно выделять в чистой форме, например, перекристаллизацией из инертных растворителей. Отдельные рацематы, если требуется, можно разделять известными методами, механическими или химическими, на их энантиомеры. Так, из рацемата путем взаимодействия с оптически активным разделительным средством можно образовывать диастереомеры. В качестве разделительных средств для основных соединений применяются, например, оптически активные кислоты, как R- или R, R- и S – соответственно S,S – формы винной кислоты, дибензоилвинная кислота, диацетилвинная кислота, камфарные сульфокислоты, миндальные кислоты, яблочная кислота или молочная кислота. Далее, карбинолы при помощи хиральных реактивов ацилирования, например, R- или, S –  -метилбензилизоцианата, можно амидировать и затем отделять. Различные формы диастереомеров можно известным образом, например, дробной кристаллизацией, отделять, и энантиомеры формулы I можно известным образом высвобождать. Энантиомеры удается затем отделять хроматографией на оптически активных веществах-носителях.
Соединения согласно изобретению формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для изготовления фармацевтических препаратов. При этом их можно вместе по меньшей мере с твердым или жидким носителем или вспомогательным веществом, одни или в комбинации с другими эффективными для кровообращения сердца лекарственными средствами, как например, антагонисты кальция, NO-доноры или ACE-ингибиторы, приводить в надлежащую форму дозировки. Эти препараты можно применять в качестве лекарственных средств в гуманной или ветеринарной медицине. В качестве вещества-носителя используют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального, как например, внутривенного применения, или для местных применений, и которые не реагируют с новыми соединениями, например, такие как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат особенно таблетки, драже, капсулы, сироп, соки или капли; для ректального применения служат растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты; для местного применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, распылители, пены, аэрозоли, растворы (например, в спиртах, как этанол или изопропанол, ацетонитрил, 1,2-пропандиол или их смеси друг с другом или с водой) или пудры. Новые соединения можно подвергать лиофилизации и применять полученные лиофилизаты, например, для изготовления препаратов для инъекций. В частности, для местного применения используют также липосомальные препараты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли и/или вспомогательные вещества, как смазывающие средства, консерванты, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматические вещества. Они могут по желанию содержать также одно или несколько других активных веществ, например один или несколько витаминов.
Дозировки, которые необходимы для лечения нарушений сердечного ритма с соединениями формулы I, зависят от того, применяют их для острой терапии или для профилактики. Обычно обходятся диапазоном дозы по меньшей мере около 0,1 мг, преимущественно минимально 1 мг, максимально до 100 мг, преимущественно максимально до 10 мг на 1 кг и за 1 день, если проводят профилактику. Преимущественно диапазон доз составляет от 1 до 10 мг на 1 кг и за 1 день по отношению к взрослому со средним весом 75 кг. При этом доза может быть разделена на оральную или парентеральную разовую дозу или на четыре разовых дозы. Если лечат острые случаи нарушения сердечного ритма, например в стационаре, может быть выгодным парентеральное назначение. В этом случае предпочтительный диапазон дозы в критических ситуациях может составлять от 10 до 100 мг, и доза может назначаться, например, как внутривенное длительное вливание.
Согласно изобретению можно получать также, кроме описанных в примерах осуществления соединений, представленные ниже соединения:1) N-метиламид 3-сульфониламино-N-(метиламинокарбонил) -4-метоксифенил-циклопропанкарбоновой кислоты; 2) N-этиламид З-сульфониламино- N-(метиламинокарбонил) -4-метоксифенил-циклопропанкарбоновой кислоты; 3) N-1-пропиламид 3-сульфониламино-N,N-(метиламинокарбонил) -4-метоксифенил-циклопропанкарбоновой кислоты; 4) N-2- пропиламид 3-сульфониламино-N-(метиламинокарбонил) -4-метоксифенил-циклопропанкарбоновой кислоты; 6) N-2-бутиламид 3-сульфониламино-N-(метиламинокарбонил) -4-метоксифенил-циклопропанкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-(3-сульфониламино-4-метоксифенил) циклопропанкарбоновой кислоты; точка плавления 154oC  2-(3-сульфониламино-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновую кислоту; точка плавления 160oC  Пример 1. N-1-фенил-1-бутиламид 2-[3-сульфониламино-N-(метиламинотиокарбонил) -4-метоксифенил)-4-метоксифенил]циклопропанкарбоновой кислоты.  250 г N-1-фенил-1-бутиламида 2-(3-сульфониламино-4-метоксифенил) -циклопропанкарбоновой кислоты растворяют в 3 мл диметилформамида, смешивают с 37 мг NaOH и перемешивают 30 мин при 40oC. Затем добавляют 54 мг метилизотиоцианата и перемешивают еще 2 ч при 70oC. После охлаждения и нейтрализации при помощи 2 н соляной кислоты продукт отсасывают и сушат. Точка плавления 110oC. Фармакологические данные. Терапевтические свойства соединений формулы I могут быть очевидными на основании следующих моделей. 1) Продолжительность потенциала действия на сосочковой мышце сердца морской свинки: а) Введение. Состояния дефицита ATP, которые наблюдают во время ишемии в клетке сердечной мышцы, приводят к сокращению продолжительности потенциала действия. Их считают одной из причин для так называемых аритмий Reentry, которые могут вызывать внезапную смерть от остановки сердца. Причиной для этого считают открывание чувствительных к ATP каналов калия в результате снижения ATP. б) Способ. Для измерения потенциала действия применяют стандартный метод с микроэлектродами. Для этого морских свинок обоего пола умерщвляют ударом в голову, извлекают сердца, выделяют сосочковые мышцы сердца и подвешивают в ванне для органов. Ванну для органов прополаскивают раствором Рингера (0,9% NaCl, 0,048% KCl, 0,024% CaCl2 0,02% NaHCO3 и 0,1% глюкозы) и обрабатывают смесью из 95% кислорода и 5% двуокиси углерода при температуре 36oC. Сосочковую мышцу возбуждают через электрод с прямоугольными импульсами 1 В и с продолжительностью 1 мс, с частотой 2 Гц. Потенциал действия отводят и регистрируют через введенный внутрь клетки стеклянный микроэлектрод, заполненный раствором 3 ммоль KCl. Испытуемые вещества добавляли к раствору Рингера при концентрации 2.2  10-5 моль/л. Потенциал действия усиливают при помощи усилителя Hugo Sachs и представляют на осциллоскопе. Продолжительность потенциала действия определяют при степени реполяризации 95% (APD95). Сокращения продолжительности потенциала действия вызывают или добавкой 1 М раствора открывателя каналов калия Ное 234 (J. Kaiser, H. Gogelein. Naunynschmidebergs Arсh. Pharm. 1991, 343, R 59) или добавкой 2-дезоксиглюкозы. Сокращающий продолжительность потенциала действия эффект этих веществ снижали или препятствовали ему одновременным приемом стандартных веществ. Тестируемые вещества добавляли как маточные растворы в пропандиоле к раствору ванны. Указанные величины относятся к измерениям через 30 мин после добавки. Глибенкламид служил в этих измерениях стандартом. Стандартная концентрация составляет во всех случаях 2 10-6 М.
с) Результаты.
Измеряли следующие величины (см. табл. 1).
Формула изобретения
 где R (1) – алкил с 1,2,3,4,5 или 6 С-атомами; R (2) – алкокси с 1,2,3,4,5 или 6 С-атомами; R (3) – водород; R (4), R (5) и R (6) – независимо друг от друга водород, арил или алкил с 1,2,3,4,5 или 6 С-атомами; Е – сера; Х – кислород; Y – CH2-группа, и их фармацевтически переносимые соли. 2. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по п.1, где R (1) – алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, R (2) – метокси или этокси, R (3) – водород, R (4), R (5) и R (6) – независимо друг от друга водород, арил или алкил с 1,2,3,4,5,6, С-атомами, Е – сера, Х – кислород, Y – CH2. 3. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 и 2, где R (1) – алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, R (2) – метокси или этокси, R (3) – водород, R (4), R (5) – независимо друг от друга водород, алкил с 1,2,3,4,5,6 С-атомами, R (6) – арил, Е – сера, Х – кислород, Y – CH2. 4. Способ получения замещенных бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 – 3, отличающийся тем, что бензолсульфониламид формулы II  или его соль формулы III  вступает во взаимодействие с R (1) – замещенным изотиоцианатом формулы VI R (1) – N = C = S, где R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (6), X, Y охарактеризованы в п. 1; М-ион щелочного или щелочноземельного металла. 5. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 – 3, обладающие антиаритмическим действием. 6. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 – 3, пригодные для получения фармацевтического препарата, обладающего антиаритмическим действием. 7. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 – 3, обладающие свойством тормозить каналы калия сердца с повышенной чувствительностью к АТР. 8. Замещенные бензолсульфонилтиомочевины формулы I по пп.1 – 3, пригодные для получения фармацевтического препарата для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца. 9. Фармацевтический препарат, обладающий антиаритмическим действием, содержащий активное вещество и обычные инертные добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение общей формулы I по пп.1 – 3 в эффективном количестве. РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
