Патент на изобретение №2317013

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ГОЛОВНОГО МОЗГА

(57) Реферат:

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может использоваться для прогнозирования в острейшем периоде заболевания исхода ишемического инсульта. Способ включает проведение доплерографического исследования и определение коэффициента асимметрии показателей систолической скорости в средних мозговых артериях здоровой и пораженной инсультом сторон головного мозга. Способ имеет высокую точность прогнозирования и при этом достаточно прост в использовании. 2 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”53379А, 15.01.2003. КУНЦЕВИЧ Г.И., БЕНЬ А.В. Клиническое значение комплексного ультразвкового исследования сердечно-сосудистой системы в остром периоде ишемического инсульта. Ультразвуковая диагностика, 2000, №4, с.42-48. ASIL Т., UZUNCA I., UTKU U., BERBEROGLU U. Monitoring of increased intracranial pressure resulting from cerebral edema with transcranial Doppler sonography in patients with middle cerebral artery infarction. J. Ultrasound. Med. 2003, 22(10), p.1049-1053, (реферат), [он-лайн], [найдено 10.05.2007], найдено из базы данных PubMed.

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может использоваться для прогнозирования (уже в острейшем периоде заболевания) исхода ишемического инсульта в плане возможности восстановления неврологического дефицита.

Разработка новых способов прогнозирования исхода церебрального инсульта является актуальной задачей современной медицины.

Неуклонно растет в нашей стране число больных с явлениями хронической ишемии головного мозга, составляя не менее 700 на 100000 населения. Именно церебральный инсульт является в настоящее время главной причиной инвалидизации и смертности. В связи с этим во всем мире продолжают интенсивно изучать вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики нарушений мозгового кровообращения.

Исход инсульта зависит от механизма развития ишемии, от локализации и размеров очага поражения, от состояния церебральной гемодинамики и цереброваскулярной реактивности, от возраста больных, от сроков начала интенсивной терапии, от наличия сопутствующих заболеваний и многих других факторов (Гусев Е.И. с соавт., 1995). В рамках настоящего исследования нас интересовала диагностическая и прогностическая значимость допплерографических показателей в острейшем периоде ишемического инсульта. Для этого необходимо определить, какие доплерографические параметры и в какие сроки от начала заболевания являются наиболее информативными для составления прогноза исхода ишемического инсульта.

Большинство исследователей считают наиболее информативным диагностическим показателем значение линейной скорости кровотока в средней мозговой артерии (далее СМА). Понятие «линейная скорость» кровотока (далее ЛСК) включает систолическую и диастолическую составляющие и подразумевает среднюю скорость кровотока в исследуемой артерии.

В работе Halsey J.H. (1998) оценивалось прогностическое значение скорости кровотока в СМА, исследуемой в первые 12 часов от момента появления неврологической симптоматики, для предсказания функционального исхода полушарного ишемического инсульта. В основу метода были взяты абсолютные показатели скорости в пораженной СМА – если ЛСК выше 30 см/с, то наблюдалось хорошее восстановление нарушенных двигательных функций.

В работе T.Blaster с соавт. (2000) отмечено, что при регистрации в первые 6 часов от появления неврологической симптоматики значений ЛСК в СМА, превышающих 40 см/с, наблюдалось раннее улучшение и хорошее восстановление неврологического дефицита. При проведении исследования в более поздние сроки, до 48 часов от начала заболевания, были получены аналогичные результаты (Ni X.S. et al., 1994). Чувствительность критериев составила до 90%.

В работе Александрова А.В. с соавт. (1994) проведен сравнительный анализ прогностической ценности транскраниальной доплерографии (ТКДГ) и однофотон-эмиссионной компьютерной томографии головного мозга, который показал, что ТКДГ в первые 8 часов от начала заболевания обладает высокой прогностической значимостью. Оценивались абсолютные значения систолической скорости в СМА – если менее 140 см/с – благоприятный прогноз, если более 140 см/с – удовлетворительный прогноз, окклюзия СМА – плохой прогноз восстановления.

В исследованиях Kushner M.J. (1996) было показано, что значительное снижение ЛСК или отсутствие кровотока в первые 6 часов заболевания наблюдалось у пациентов с развитием обширных инфарктов и выраженной неврологической симптоматикой. Аналогичные результаты были получены в работах Toni D. (1998). Только сохранение нормального кровотока в СМА в первые 5-6 часов является независимым фактором раннего улучшения, в то время как отсутствие кровотока и асимметрия были факторами нарастания неврологического дефицита.

Araus G.A. и соавт. (1998) считают, что целесообразно все доплерограммы классифицировать на 4 группы: с нормальным, стенотическим, асимметричным кровотоком и отсутствием кровотока в СМА. По их данным при регистрации в первые 24 часа от начала инсульта нормального потока наблюдается благоприятный исход, при отсутствии кровотока – неблагоприятный исход и смерть, наличие стеноза и асимметрии занимает промежуточное положение.

В работах Вознюка И.А. (2002) отмечается зависимость между значениями цереброваскулярной реактивности, оцененной с помощью гиперкапнического теста с задержкой дыхания, и исходом ишемического инсульта.

В представленных методах прогнозирования исхода ишемического инсульта есть некоторые недостатки:

– ТКДГ проводилась в первые часы от начала появления очаговой неврологической симптоматики. Но часто в практике больным в тяжелом состоянии трудно организовать доставку в кабинет функциональной диагностики, и не во всех клиниках имеются переносные доплерографы, а также рабочее время врача-доплерографиста ограничено дневными часами. К тому же имеются данные о том, что проведение ТКДГ после 48 часов от начала заболевания дает аналогичные результаты. В представленном методе ТКДГ проводилась в первые 5 дней от начала заболевания.

– При определении цереброваскулярной реактивности исследователи часто прибегают к компрессионным тестам, создавая у больных с острым нарушением мозгового кровообращения опасность усугубления ишемии и риск развития тромбоэмболии. При проверке вазомоторной реактивности сосудов используются специальные приборы для ингаляции СO2 или прием вазодилататоров, что не всегда доступно в для широкого применения.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по технической сущности является выбранный в качестве прототипа способ прогнозирования исхода ишемического инсульта, включающий проведение в острейшем периоде транскраниальной доплерографии с определением коэффициента асимметрии показателей ЛСК в средних мозговых артериях. (Viola S. et al. 1993).

В работе Viola S. (1993) проводился сравнительный анализ прогностической значимости ЛСК, пульсационного индекса и индекса асимметрии, измеренных в первые 24 часа от появления неврологической симптоматики. Наибольшей прогностической значимостью обладал индекс асимметрии, рассчитываемый по формуле:

КА=((V2-V1)/V1)×100%, где V1 и V2 – средняя линейная скорость кровотока в парных артериях.

Способ-прототип также имеет некоторые недостатки. Как и многие описанные выше аналоги, способ-прототип требует проведения исследования в очень ограниченный период, а именно – в первые 24 часа от начала ишемического инсульта. Как было отмечено выше, в практике часто возникают трудности своевременной доставки больных в тяжелом состоянии в специализированный стационар, а тем более – в кабинет функциональной диагностики, к тому же вне зависимости от времени суток.

Кроме этого способ-прототип требует времени для расчета показателя средних скоростей. Средняя скорость кровотока не всегда точно обсчитывается компьютером из-за сложности выведения четкого спектрального сигнала у больных пожилого возраста – много артефактов. В предлагаемом способе за основу прогнозирования берется только систолическая скорость кровотока в СМА, которую легко измерить «вручную». Указанные недостатки ограничивают прогностические возможности способа-прототипа.

В задачу предлагаемого изобретения положено расширение прогностических возможностей за счет:

– обеспечения возможности проведения исследования в любой момент острейшего периода, а не только в первые 24 часа, как в прототипе;

– исключения необходимости компьютерного подсчета показателей средних линейных скоростей;

– обеспечения прогнозирования по величине систолической скорости кровотока в СМА.

Поставленная задача достигается тем, что транскраниальное допплерографическое исследование проводят в любой момент острейшего периода, определяют систолическую скорость в средней мозговой артерии пораженной стороны головного мозга (Sпс) и здоровой стороны головного мозга (Sзс), затем рассчитывают коэффициент асимметрии (КА) по формуле: КА=Sпс/Sзс, и при значениях КА<0,75 или КА>1,15 судят о неблагоприятном прогнозе восстановления неврологического дефицита, при этом о более неблагоприятном прогнозе судят при КА>1,15; при значениях КА от 0,75 до 1,15 судят о благоприятном прогнозе восстановления неврологического дефицита.

Для определения прогноза исхода ишемического инсульта предлагается использовать коэффициент асимметрии (КА) кровотока в средних мозговых артериях, исследование которых входит в методику ТКДГ. Судя по литературным и методическим данным, возрастные нормативы скоростных показателей в артериях мозга имеют широкий диапазон, но в зависимости от функциональных возможностей допплерографического аппарата сильно варьируют. Поэтому зачастую получаемые скоростные параметры не превышают среднедопустимых возрастных норм.

Нами предложено ввести интегральный показатель – коэффициент асимметрии кровотока в СМА (КА) для оценки соотношения абсолютных значений только систолической скорости кровотока, так как она отражает максимальные параметры разброса спектра допплеровских частот. Систолическая или пиковая скорость – наиболее чувствительный показатель функционального изменения мозгового кровотока.

КА=Sпс/Sзс,

где Sпс – систолическая скорость в СМА пораженной стороны,

Sзс – систолическая скорость в СМА здоровой стороны.

В исследовании участвовало 90 больных в возрасте 44-62 лет, которые поступили в ангионеврологическое отделение Городской больницы №5 в первые сутки от начала ишемического инсульта в бассейне средней мозговой артерии с различной степенью тяжести состояния и неврологического дефицита.

Всем больным была проведена транскраниальная доплерография (ТКДГ) в первые 5 дней пребывания в стационаре, т.е. в острейший период заболевания. ТКДГ проводилась в кабинете функциональной диагностики на стационарном трехканальном доплерографе «Ангиодин» фирмы БИОСС (Россия) в положении больного лежа на спине с последующей оценкой неврологического статуса по Скандинавской шкале оценки тяжести инсульта в баллах (1985): 0-15 баллов – тяжелая, 16-30 баллов – средняя, 31 – 45 баллов – легкая.

Инсонация общих сонных артерий, экстракраниального отдела внутренних сонных и позвоночных артерий производилась с помощью датчика 4 МГц. Надблоковые артерии лоцировались с помощью датчика 8 МГц. Интракраниальные отделы внутренних сонных и позвоночных артерий, средние и передние мозговые, а также внутричерепные сегменты позвоночных и основной артерии – с помощью датчика 2 МГц.

Оценивалась систолическая скорость кровотока в сифоне внутренней сонной артерии (магистральная артерия), в средней мозговой артерии (артерия среднего калибра) и в надблоковой артерии (артерия мелкого калибра) в пораженном и здоровом полушариях мозга. Рассчитывался показатель периферического сопротивления – пульсационный индекс Гослинга (PI), коэффициент асимметрии (КА) в СМА – соотношение систолической скорости кровотока в СМА пораженной и здоровой стороны; коэффициент бифуркации (КБ) – соотношение систолических скоростей в средней мозговой артерии и сифоне внутренней сонной артерии; трансмиссионный пульсационный индекс (ТПИ) Lindergaard-соотношение пульсационного индекса в СМА пораженной и здоровой стороны соответственно.

Цереброваскулярная реактивность в обеих средних мозговых артериях оценивалась у всех обследуемых больных по индексу вазомоторной реактивности (ИВМР). Для этого проводились пробы с произвольной задержкой дыхания на 30-40 секунд (гиперкапния) и с гипервентиляцией в течение 40-60 секунд (гипокапния).

Все больные инфарктом мозга были разделены на две группы по коэффициенту асимметрии в СМА, который в первой группе (52 человека) ниже 1,0; а во второй (38 человек) – выше 1,0.

В первой группе систолическая скорость кровотока в пораженной СМА была достоверно ниже, чем в СМА здоровой стороны. Снижение скорости в пораженной СМА связано, по-видимому, с тромбоэмболической окклюзией более дистального ее сегмента (М2 и ниже), падением внутрисосудистого давления в нем и включением всех анастомозов между ветвями закрытой и соседней артерий, которое наблюдается уже в первые 2 минуты после ее закрытия и поддерживается не меньше 3-4 недель, пока происходит укрепление стенок тех коллатералей, по которым осуществляется кровообращение пораженной зоны, или реканализация тромба (Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. 1976).

При достоверном снижении систолической скорости в пораженной СМА возрастает скорость в СМА здоровой стороны, что обусловлено компенсаторным усилением кровотока в ней за счет включения всех полушарных анастомозов. Об этом свидетельствует достоверное различие коэффициентов бифуркации, которые отражают соотношение систолических скоростей между средней мозговой и сифоном внутренней сонной артерий.

Во второй группе пациентов с инфарктом мозга наблюдается иная картина кровотока. Здесь, наоборот, систолическая скорость в пораженной СМА достоверно повышается, особенно в первые дни заболевания. Такие изменения кровотока расцениваются как синдром гиперперфузии.

Синдром гиперперфузии в остром периоде инсульта имеет свое патогенетическое обоснование. Развитие ацидоза в зоне ишемии приводит к вазодилятации пиальных артерий и развитию избыточной гиперперфузии. Гиперперфузия обусловлена морфологическими изменениями сосудистой стенки мозговых артерий среднего калибра из-за спазма, который вызывает уменьшение кровотока в пиальных артериях и ишемию мозга. Выраженность и продолжительность вазоспазма приводит к срыву механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, снижению цереброваскулярной реактивности в бассейне пораженной артерии, что и наблюдается во второй группе больных при проведении гипер- и гипокапнических проб.

В представленных таблицах 1 и 2 больные двух основных групп разделены на подгруппы (1А, 1Б, 2А, 2Б) в зависимости от величины КА. В основу разделения взяты усредненные значения КА в каждой из основных групп, так как замечено что выраженная асимметрия скоростных доплерографических показателей соответствует наиболее выраженному неврологическому дефициту.

Высокая достоверность различий (р<0.005) отмечается при сравнении систолических скоростей кровотока в СМА пораженной и здоровой сторон (табл.1), причем резко отличаются в 1А и 2Б подгруппах, где КА имеет наибольшие отклонения от 1,0. КБ (коэффициент бифуркации, для наглядности, взят только пораженной стороны) стабильно повышается с нарастанием значений КА, что тоже можно использовать как дополнительный критерий прогнозирования исхода заболевания.

В таблице 1 приведены значения показателя цереброваскулярной реактивности – ИВМР, который позволяет оценить состояние резерва коллатерального кровообращения. Одностороннее снижение вазодилятаторного резерва на стороне поражения отмечается у больных 2 группы, особенно в 2Б подгруппе с более выраженным синдромом гиперперфузии, что свидетельствует о напряжении механизмов ауторегуляции мозгового кровотока и ухудшении прогноза восстановления неврологического дефицита. В подгруппе 1А выявлено снижение вазомоторной реактивности в СМА здоровой стороны и повышение его на стороне инсульта. Этот факт можно расценить как прогностически хороший признак, так как он свидетельствует о включении коллатерального кровообращения, улучшающего кровоток в пораженном полушарии.

Что касается неврологического дефицита, то отмечается достоверное различие между двумя группами пациентов в оценке тяжести мозгового инсульта. Выраженная неврологическая симптоматика и медленный ее регресс зарегистрирован именно у больных 2-ой группы, особенно 2Б подгруппе, где преобладает гемодинамический механизм нарушения мозгового кровотока с высоким напряжением механизмов ауторегуляции, что видно из таблицы 2.

Больные из 1А и 2Б подгрупп, имеющие наиболее выраженные изменения кровотока в СМА, оценены по Скандинавской шкале тяжести инсульта как с выраженным неврологическим дефицитом – преобладает тяжелая и средняя тяжесть поражения нервной системы. Неврологическая динамика у этих больных ниже, чем в других подгруппах. В 1Б подгруппе отмечается самое хорошее восстановление неврологического дефицита – до 45 баллов. У больных 2А и, особенно, 2Б групп восстановление проходит хуже и сохраняется выраженный неврологический дефицит при выписке – инвалидизация.

Для исследования сравнивались также показатели центральной гемодинамики – ФВ (фракция сердечного выброса) и липидного обмена (анализ крови на холестерин). Достоверной информации о зависимости изменений мозгового кровообращения от состояния центральной гемодинамики и степени нарушения липидного обмена не определяется.

Примеры конкретного использования предлагаемого изобретения даны в виде выписок из историй болезней.

Пример 1. Больной Р. 1952 (53 года) поступил в ГКБ № 5 01.04.2005 г. с явлениями выраженного левостороннего гемипареза и гемигипостезии. Оценка тяжести ишемического инсульта 14 баллов – грубый парез в руке, полная плегия в ноге. Неврологическая симптоматика нарастала в течение суток. Почти 20 лет страдает гипертонической болезнью кризового течения с подъемом АД до 200/120 мм рт.ст.

На компьютерной томографии (КТ) головного мозга: формирующаяся киста правой височной области размером 23×10 мм.

1. ТКДГ: КА=1.59; СМА пс=118 см/с; СМА зс=75 см/с; КБ пс=1.26; ИВМР пс=20.7%

Через 18 дней после проведенной вазоактивной и ноотропной терапии (пирацетам, пентоксифиллин, сернокислая магнезия, мексидол, церебролизин в/в; тромбасс, энап, гипотиазид) сохраняется выраженный левосторонний гемипарез – 30 баллов.

2. ТКДГ: КА=1.37; СМА пс=106 см/с; СМА зс=77 см/с; КБ пс=1.15; ИВМР пс=33.3%.

Осмотрен повторно через год 13.04.2006. Неврологический статус оценен 29 баллов. 3. ТКДГ: КА=1.01; СМА пс=78 см/с; СМА зс=76 см/с; КБ пс=0.99; ИВМР пс=38.5%.

Пример 2. Больной Н. 1949 (53 года) поступил в ГКБ № 5 26.05.2005 года с явлениями выраженного левостороннего гемипареза и гемигипостезией. Оценка тяжести ишемического инсульта – 16 баллов. Неврологическая симптоматика развивалась постепенно в течение 3-4 суток. Появилась преходящая слабость в левых конечностях, и только через 2 дня развилась полная гемиплегия слева. Страдает гипертонической болезнью более 25 лет. Макс. АД 190/130 мм рт.ст. На КТ головного мозга формирующаяся киста в бассейне правой СМА размером 20×17 мм.

1. ТКДГ: КА=0.58; СМА пс=40 см/с; СМА зс=70 см/с; КБ пс=0.65 ИВМР пс=53.2%

Через 20 дней после проведенной терапии (сернокислая магнезия, пирацетам, кавинтон, пентоксифиллин, актовегин в/в; энап, индапамид, аспирин) явления гемиплегии значительно регрессировали. Больной ушел на своих ногах с палочкой. Оценка тяжести неврологического дефицита – 31 балл. 2. ТКДГ: КА=0.75; СМА пс=45 см/с; СМА зс=60 см/с; КБ пс=0.83; ИВМР пс=68.8%.

Осмотрен через 1 год 14.04.2006. Неврологический статус оценен 40 баллов.

3. ТКДГ: КА=0.81; СМА пс=52 см/с; СМА зс=65 см/с; КБ пс=0.82; ИВМР пс=44.8%.

Примеры 1 и 2 хорошо иллюстрируют то, что для более неблагоприятного прогноза характерно значение КА>1,15.

Имея истории болезни этих двух больных, у которых схожи возраст, стаж ГБ, начало и тяжесть заболевания, размеры ишемического поражения на КТ, идентичность тактики лечения, четко прослеживаются различия в сроках восстановления неврологического дефицита.

Приводятся примеры историй болезни пациентов из 1Б и 2А подгрупп с благоприятным функциональным прогнозом.

Пример 3. Больная Ш. 1946 (58 лет) поступила 24.03.05 в ангионеврологическое отделение ГКБ №5 в первый день от начала заболевания с жалобами на слабость в ногах, онемение и слабость в левой руке, затруднение речи. В неврологическом статусе легкий левосторонний гемипарез, больше выраженный в руке, с гемигипостезией. Оценка тяжести ишемического статуса – 36 баллов. Страдает гипертонической болезнью 20 лет, сахарным диабетом 2 типа 4 года.

На КТ головного мозга грубых очаговых изменений не выявлено, признаки атрофии коры головного мозга.

1. ТКДГ: КА=0.87; СМА пс=109 см/с; СМА зс=125 см/с; КБ пс=0.98; ИВМР пс=40,1%.

Через 18 дней после проведения нейропротекторной и вазоактивной терапии (сернокислая магнезия, пирацетам в/в, манинил, энап, эгилок, глицин) неврологический дефицит значительно уменьшился. Оценка степени тяжести 50 баллов (норма);

2. ТКДГ: КА=0.85; СМА пс=95 см/с; СМА зс=112 см/с; КБ пс=0.98; ИВМР пс=64.1%.

Осмотрена через год 19.04.06. Неврологический статус 53 балла. Работает санитаркой.

3. ТКДГ: КА=0.9; СМА пс=109 см/с; СМА зс=120 см/с; КБ пс=0.91; ИВМР пс=34.7%.

Пример 4. Больной К. 1948 (57 лет) поступил 10.04.05 в ГКБ № 5 с явлениями умеренного правостороннего гемипареза с моторной афазией. Оценка тяжести ИИ – 31 балл. Страдает гипертонической болезнью в течение 5 лет. На КТ головного мозга гиподенсные зоны 6×6 мм в правой теменной доле и 10×5 мм в передних отделах левой лобной доли.

1. ТКДГ: КА=1.10; СМА пс=74 см/с; СМА зс=67 см/с; КБ пс=1.01, ИВМР пс=54.3%

После курса восстановительной терапии (сернокислая магнезия, пирацетам в/в, глицин, энап, индап) на 20 день отмечается восстановление движений в пораженных конечностях, улучшение речи. Оценка тяжести ИИ – 48 баллов.

2. ТКДГ: КА=1.04; СМА пс=71 см/с; СМА зс=69 см/с, КБ=0.98; ИВМР пс=38.3%.

Осмотрен через год 19.04.06. Неврологический статус 53 балла.

3. ТКДГ: КА=0.96; СМА пс=65 см/с; СМА зс=68 см/с; КБ=0.85; ИВМР пс=40.1%. Работоспособность восстановлена.

Отмечая хорошее восстановление неврологического дефицита у этих двух больных (оба трудоспособны) с перенесенным полушарным ишемическим инсультом с явлениями умеренного гемипареза в начале заболевания, можно прогнозировать благоприятный функциональный исход при значениях КА от 0.75 и до 1.15. Такую информацию дает проведение ТКДГ в острейшем периоде церебрального инсульта.

Таким образом, с помощью ТКДГ, определяя значения КА, КБ, ИВМР в первые дни ишемического инсульта, можно прогнозировать возможности восстановления больного. Необходимо дальнейшее всестороннее изучение прогностической значимости транскраниальной допплерографии в определении функционального исхода при различных типах ишемического инсульта.

Литература

7. Vol.4, № 4. – P.232-236.

10. Гусев Е.И., Виленский Б.С., Скоромец А.А. Основные факторы, влияющие на исходы инсультов. – М., 1992.

11. Вознюк И.А. Острые и хронические нарушения мозгового крообращения: гемодинамика и нейроморфология: Автореф. дис…. канд. Мед. Наук. – Л.Ю 1994. – 21 с.

Формула изобретения

Способ прогнозирования исхода ишемического инсульта головного мозга, включающий проведение в острейшем периоде инсульта транскраниальной допплерографии с определением коэффициента асимметрии показателей скорости кровотока в средних мозговых артериях, отличающийся тем, что транскраниальное допплерографическое исследование проводят в любой момент острейшего периода, определяют систолическую скорость в средней мозговой артерии пораженной стороны головного мозга (S пс) и здоровой стороны головного мозга (S зс), затем рассчитывают коэффициент асимметрии (КА) по формуле: KA=S пс/S зс, и при значениях КА<0,75 или КА>1,15 судят о неблагоприятном прогнозе восстановления неврологического дефицита, при этом о более неблагоприятном прогнозе судят при КА>1,15; при значениях КА от 0,75 до 1,15 судят о благоприятном прогнозе восстановления неврологического дефицита.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 31.08.2008

Извещение опубликовано: 27.07.2010 БИ: 21/2010