Патент на изобретение №2316295

(54) СПОСОБ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЕМАНГИОМЫ ПРИДАТОЧНОГО АППАРАТА ГЛАЗА И ОРБИТЫ У ДЕТЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, детской офтальмологии и касается консервативного лечения гемангиомы придаточного аппарата глаза и области орбиты. Проводят введение стероидных препаратов пролонгированного действия в область гемангиомы. Дополнительно в эту область вводят циклофосфамид из расчета 3-5 мг/кг массы тела ребенка. Введение препаратов проводят из 2-4 точек один раз в 3-4 недели, на курс 3-5 процедур. Способ позволяет достичь быстрого регресса гемангиомы с уменьшением косметического дефекта и может быть использован у детей с противопоказаниями для других видов терапии. 2 ил., 1 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”cutaneous vascular tumors of infancy: when to worry, what to do. – Arch Dermatol. 2000 Jul; 136(7):905-14, реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 01.03.2007], PMID: 10890993 [PubMed – indexed for MEDLINE].

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и применяется для лечения гемангиомы (Г.) орбиты и(или) придаточного аппарата глаза у детей.

Гемангиомы – врожденные, доброкачественные сосудистые опухоли, в основном, с прогрессирующим ростом; составляющие 50% опухолей мягких тканей у детей, наиболее часто (до 85% случаев) располагающиеся в области лица и головы; 8-9% из них развиваются на коже век. Гемангиомы у детей локализуются, в основном, на верхнем веке, причем характерен диффузный рост опухоли; в 30,2% случаев новообразование распространяется на конъюнктиву и в глазницу. Среди доброкачественных опухолей орбиты сосудистые опухоли составляют 27,6% (Бархаш С.А., Тринчук В.В. Клиника и лечение опухолей органа зрения у детей. – В кн.: Опухоли глаза, его придатков и орбиты. Киев, 1978, с.193-226).

Несмотря на свою доброкачественную природу, нередко гемангиомы имеют черты “клинически злокачественного” течения. Эти Г. отличаются определенным своеобразием – бурным ростом, разным уровнем деструкции окружающих тканей, изъязвлениями, периодическими кровотечениями, приводя к серьезным функциональным и косметическим проблемам, например локализация Г. в области верхнего века приводит к закрытию глазной щели, возникновению обскурационной амблиопии и косоглазия.

Гемангиомы относят к дисэмбриопластическим мезодермальным опухолям – образованиям, возникающим в эмбриональном периоде и растущим до периода полной дифференцировки своих клеток. Прогрессирование Г. обусловлено высокой митотической активностью эндотелия сосудистой опухоли. Различают несколько форм сосудистых новообразований в детском возрасте: доброкачественная гемангиоэндотелиома, капиллярная и кавернозная гемангиомы.

Доброкачественная гемангиоэндотелиома сформирована из эндотелиальных клеток, которые окружены коллагеновыми волокнами. Капиллярная Г. – это скопление капилляров, выстланных эндотелием, и небольшого количества стромы. Кавернозная Г. образована тонкостенными полостями, выстланными эндотелием и заполненными кровью.

Известны различные способы лечения гемангиомы придаточного аппарата глаза и орбиты у детей: хирургическое лечение, лучевая терапия, погружная электро(диатермо-)-коагуляция, склерозирующее лечение, криодеструкция, лазерное лечение, кортикостероидная терапия, а также сочетанное применение различных способов.

Недостатками хирургического лечения являются возможность кровотечения во время операции, вероятность рецидивирования, в ряде случаев требуются пластические операции вследствие дефекта тканей на месте удаленной опухоли, необходимость проведения длительного наркоза с последующим пребыванием в стационаре, косметические издержки в отдаленном периоде.

Недостатками лучевой терапии являются возможная субатрофия кожи, телеангиэктазии, мадароз, заращение слезных канальцев. Способ лечения достаточно сложен, эффект наступает в течение довольно длительного времени, метод малоэффективен при опухолях орбиты, не может быть применен при Г. орбиты при наличии зрячего глаза, т.к. возможны внутриглазные осложнения рентгентерапии, приводящие к слепоте.

Недостатки диатермо(электро-)-коагуляции: болезненность процедуры; малоэффективна, если диаметр сосудов более 1,5 мм; возможны косметические дефекты кожи (в 40% случаев).

Склерозирующее лечение показано при небольших, глубоко расположенных сосудистых опухолях сложной локализации. Склерозирующая терапия заключается в инъекциях химических веществ, вызывающих асептическое воспаление, тромбоз сосудов, разрастание соединительной ткани, замещающей ткань опухоли. В качестве химического агента используют этиловый спирт, раствор салицилового натрия с раствором хлорида натрия, горячий раствор новокаина и др.

Недостатками склерозирующей терапии являются болезненность, длительность лечения, косметические дефекты кожи, нецелесообразность применения при Г. орбиты в связи с опасностью осложнений из-за близкого расположения опухоли от глазного яблока.

Криогенному лечению подлежат все простые Г. небольшой площади, любой локализации. Однако при кавернозных и комбинированных Г., при сложной анатомической локализации дополнительно требуются другие методы лечения.

Лазерное воздействие осуществляют на поверхностные Г., предполагая несколько курсов лечения в специализированных лечебных учреждениях, при обширных и глубоких Г. лазерное воздействие является вспомогательным способом.

Известен способ лечения обширных Г. наружных покровов у детей кортикостероидной терапией. Гормональное лечение проводят преднизолоном в виде длительного приема препарата внутрь. Этот способ существенно останавливает рост опухоли (98%), однако желаемого косметического результата достигнуть не всегда возможно. Общее гормональное лечение нежелательно проводить детям до 5-6 лет; имеется обширный ряд противопоказаний к применению общей стероидной терапии.

Наиболее близким аналогом-прототипом изобретения в офтальмологии является гормональное лечение Г. путем инъекций стероидных препаратов пролонгированного действия, например кеналога от 20 до 40 мг или триамцинолона 2-4 мг, непосредственно в область гемангиомы через 3-6 недель до получения результата (Д.Тейлор, К.Хойт. “Детская офтальмология”. Пер. с англ. М. – СПб.: ЗАО “Издательство БИНОМ” – “Невский диалект”, 2002. – 248 с.). При отсутствии клинического улучшения ограничиваются лишь 2 курсами инъекций.

Механизм действия при лечении Г. объясняется вазоконстрикторным действием, уплотнением клеточных мембран эндотелия капилляров, с образованием локального депо препарата; это создает условия для скорейшей дифференцировки клеток опухоли, что замедляет и(или) останавливает рост опухоли.

Недостатками указанного способа лечения являются:

– возможность рецидива прогрессирования опухоли;

– необходимость многократных инъекций при обширных Г.;

– наличие противопоказаний к неоднократному применению стероидной терапии у ряда пациентов, особенно у грудных детей (патология сердечно-сосудистой системы, геморрагический синдром, эндокринная патология и др.);

– даже при остановке роста гемангиомы не всегда достигается желаемый косметический эффект;

– многократные инъекции кеналога приводят к формированию стойкого депо лекарства в виде беловатых косметически заметных внутрикожных включений.

Задача – предложить способ консервативного лечения гемангиомы придаточного аппарата глаза и орбиты у детей.

Технический результат – достижение быстрого регресса гемангиомы путем местного воздействия на опухоль сочетанным применением стероидных препаратов пролонгированного действия и цитостатика циклофосфамида (ЦФ).

При наличии показаний (быстрый рост, локализация в области орбиты и(или) придаточного аппарата глаза, обширность поражения) лечение начинают сразу же после установления диагноза. Недоношенность ребенка не является противопоказанием для раннего лечения. Наиболее результативно лечение Г. в первые месяцы жизни ребенка.

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом; может рассматриваться как пролекарство с транспортной функцией, доставляющее активное цитостатическое вещество в опухолевые клетки. Цитостатический эффект воздействия циклофосфамида на гемангиому объясняется повреждением клеток-предшественников эндотелия сосудов и адгезией тромбоцитов в области деструкции эндотелия, а также блокадой синтеза ДНК и, как следствие, препятствием делению эндотелиальных клеток капилляров.

ЦФ обладает относительно широким противоопухолевым спектром действия и оказывает более мягкое, чем другие аналогичные препараты, влияние на тромбоцитопоэз, его используют также как иммунодепрессивное средство.

Технический результат достигается тем, что в область гемангиомы века или орбиты чрескожно- или трансконъюнктивально вводят 0,5-1,0 мл кеналога, или 2-4 мг триамцинолона, или 0,5-1,0 мл дипроспана. Следом, аналогичным способом, вводят раствор циклофосфамида из расчета 3-5 мг/кг массы ребенка. При обширных Г. инъекции осуществляют из 2-4 точек. Повторное введение препаратов производят через 3-4 недели. Для достижения хорошего клинического результата проводят 3-5 курсов лечения в зависимости от размеров и локализации опухоли.

Преимущества способа:

– одномоментное введение препаратов с различным механизмом действия позволяет активнее воздействовать на патологический очаг, при этом кеналог, вызывая констрикцию сосудов и уплотняя клеточные мембраны, способствует созданию лекарственного депо, а циклофосфамид, разрушая эндотелий капилляров и препятствуя митозам эндотелиальных клеток, оказывает цитостатический эффект;

– препараты, практически не всасываясь в общее кровяное русло, осуществляют мощное местное воздействие;

– используемые препараты не оказывают повреждающего действия на глазное яблоко, что позволяет применять этот способ лечения при Г. век и орбиты любых размеров;

– воздействие кратковременно, незначительно болезненно, может проводиться под местной анестезией;

– не требуется специальная подготовка и проведение наркоза у детей;

– местное воздействие позволяет ограничиться минимальными дозами препаратов для получения максимального эффекта, при этом не отмечаются побочные эффекты от применяемых медикаментов;

– минимальные однократные дозы позволяют применять предложенный способ лечения Г. у детей любого возраста и веса, в т.ч. у недоношенных;

– достигается хороший функциональный и косметический результат, не требующий применения других способов лечения;

– способ прост в техническом исполнении, может осуществляться офтальмологом амбулаторно в любом лечебном учреждении.

Под наблюдением находилось 14 детей в возрасте от 2 до 18 месяцев, в т.ч. 9 девочек, 5 мальчиков. У 12 детей гемангиома замечена при рождении, у 2-х пациентов – в возрасте 1-1,5 месяцев. Площадь поражения кожи гемангиомой вариировала от 2,0 до 12,0 см². В 7 случаях отмечена локализация Г. в области верхнего века, в 5 случаях – смешанной локализации (в/веко и орбита), у 2 детей – Г. кожи и конъюнктивы нижнего века. Капиллярная гемангиома диагностирована у 6 детей, кавернозная – у 4 детей, комбинированная – в 4-х случаях. У 6 детей размеры Г. привели к закрытию глазной щели, обскурационной амблиопии и, как следствие, косоглазию.

Курс лечения заключается в проведении 3-5 инъекций стероидных препаратов пролонгированного действия и циклофосфамида из расчета 3-5 мг/кг массы тела. Повторный сеанс терапии проводят через 3-4 недели.

После 1-2-х курсов лечения у всех пациентов (100%) отмечена остановка роста опухоли; после 3-5 сеансов терапии размеры Г. уменьшились до 10-20% от исходного. Во всех случаях капиллярная кемангиома кожи век полностью регрессировала после 2-3 сеансов терапии; кавернозные Г. век и орбиты подверглись регрессу после 3-5 го курса лечения, что привело к устранению – 4 чел., либо значительному уменьшению птоза верхнего века – 2 чел. Дополнительные методы лечения не потребовались ни в одном случае.

Аллергических реакций, негативных изменений при анализе периферической крови не выявлено.

Контрольную группу составили наблюдавшиеся ранее 9 детей с аналогичным офтальмостатусом и анамнезом заболевания. У 4 детей диагностирована простая капиллярная Г. век, у 5 пациентов – комбинированная Г. век и орбиты.

Дети получали местное лечение в виде 3-5 инъекций кеналога в дозе 0,5-1,0 мл. Интервал между инъекциями составил 3-4 недели.

После 1-2 сеансов лечения остановка роста опухоли достигнута у 7 (78%) детей, у 2 (22%) чел. – после 3-4 сеанса терапии. Капиллярная Г. кожи век полностью регрессировала после 2-3 сеансов лечения только у 2 (50%) детей, у 5 детей при кавернозных и комбинированных Г. век и орбиты размеры опухоли после 3-5 сеансов лечения уменьшились до 35-50% от исходного, что потребовало у 3 пациентов дополнительного хирургического лечения.

Сравнивая эффективность способов лечения в обеих группах, отмечали, что идентичные результаты получены в опытной группе после 2-3 курсов лечения, тогда как в контрольной группе – после 3-5 сеансов терапии (см. таблицу 1).

Таким образом, способ консервативного лечения гемангиомы придаточного аппарата глаза и орбиты у детей, являясь патогенетически обоснованным, способствует остановке роста опухоли, достижению регресса Г. и получению хорошего функционального и косметического результата.

Предлагаемый способ прост в применении и может выполняться в широкой сети офтальмологических отделений или в амбулаторных условиях офтальмологом любой квалификационной категории. Способ лечения может применяться как самостоятельный метод лечения или как дополнение к другим методам лечения.

Пример №1: Пациент С., род 02.01.2005 г. Фото 1.

DS: Комбинированная обширная прогрессирующая гемангиома кожи левой половины лица. С рождения на коже левой половины лица имелась медленно растущая обширная бугристая гемангиома багрового цвета с вовлечением в процесс кожи волосистой части головы, лба, носа, век и орбиты левого глаза, увеличивающаяся при плаче ребенка. При обращении в возрасте 2 месяцев глазная щель слева практически закрыта, имелось сходящееся косоглазие левого глаза. Вес ребенка перед началом терапии 5100 г. Первый сеанс лечения заключался во введении в область Г. век и орбиты из 4 точек 0,7 мл кеналога и циклофосфамида из расчета 5 мг/кг (25 мг). Последующие сеансы проводились каждые 3-4 недели в дозе 1,0 мл кеналога и 4 мг/кг циклофосфамида. Всего проведено 5 сеансов терапии. После 1 сеанса отмечена остановка роста опухоли, некоторое расширение глазной щели, уменьшение проминенции и побледнение Г. С каждым последующим сеансом лечения прогрессивно уменьшались размеры опухоли, расширялась глазная щель, отмечалось восстановление нормального цвета кожи. По окончании лечения достигнут хороший косметический и функциональный результат: нормализация размеров глазной щели, сохранение в полном объеме функции леватора левого глаза, нормализация цвета кожи верхнего века. Начато лечение по поводу косоглазия. Через 6 месяцев после окончания терапии признаков рецидива гемангиомы нет.

Одновременно с лечением Г. век и орбиты предлагаемым способом проводилась рентгентерапия гемангиомы кожи волосистой части головы, лба и носа (всего 4 сеанса с интервалом 4 недели). В результате, по сравнению с близкофокусной рентгентерапией, отмечен более выраженный эффект после местного сочетанного применения кеналога и ЦФ.

Пример №2: Пациент М., род. 10.03.2005 г. Фото 2.

DS: Комбинированная гемангиома верхнего века правого глаза. С рождения отмечена легкая гиперемия кожи верхнего века правого глаза. В течение первых 2 месяцев жизни отмечался быстрый рост Г., проявившийся в появлении четко отграниченного багрового участка на коже верхнего века размером 3,5×2,5 см, проминенции опухоли, увеличивающейся во время плача, нарастании птоза верхнего века правого глаза. Обратились в ХФ МНТК “Микрохирургия глаза” в возрасте 2 месяцев. Проведено 3 курса местного лечения дипроспаном и ЦФ с интервалом 4 недели. При первом сеансе введено 0,5 мл дипроспана и 20 мг ЦФ при массе тела 4800 г. Во время второго сеанса введено 0,7 мл дипроспана и 25 мг ЦФ при массе тела 5700 г. В последующий сеанс введено 1,0 мл дипроспана и 30 мг ЦФ при массе тела 6550 г. Через 1 месяц после 1 сеанса терапии констатирована остановка роста опухоли, некоторое уменьшение птоза верхнего века. Через 1 месяц после второго сеанса терапии достигнута нормализация положения верхнего века, значительное уменьшение проминенции гемангиомы. После 3 сеанса терапии практически нормализовался цвет кожи верхнего века. После лечения не выявлено патологических изменений в формуле крови. Через полгода признаков рецидива опухоли нет.

Пример №3: Пациент Т., род. 24.11.2004 г.

DS: Простая (капиллярная) гемангиома кожи нижнего века правого глаза. С рождения на коже нижнего века правого глаза имелось округлое новообразование до 1,0 см², плоское, ярко-красного цвета, медленно растущее. В возрасте 2,5 месяца однократно местно сделана инъекция кеналога по месту жительства, после чего рост Г. несколько замедлился, но продолжался. При обращении в возрасте 6 месяцев: на коже нижнего века у наружного угла глаза плоское неправильной формы ярко-красное новообразование до 5,5-6,0 см². Проведено 3 курса терапии триамцинолоном и ЦФ из 3 точек с интервалом 3-4 недели. При первом сеансе введено 3 мг триамцинолона и 30 мг ЦФ при массе тела 8100 г. Во время второго сеанса введено 4 мг триамцинолона и 35 мг ЦФ при массе тела 8800 г. В последующий сеанс введено 4 мг триамцинолона и 40 мг ЦФ при массе тела 9400 г. После 1 сеанса лечения рост опухоли прекратился; после 2-3 сеанса гемангиома стала значительно бледнее. Косметический эффект удовлетворительный. Другие методы лечения не потребовались.

Формула изобретения

Способ консервативного лечения гемангиомы придаточного аппарата глаза и области орбиты у детей, заключающийся во введении стероидных препаратов пролонгированного действия в область гемангиомы, отличающийся тем, что в эту область дополнительно вводят циклофосфамид из расчета 3-5 мг/кг массы тела ребенка, причем введение препаратов проводят из 2-4 точек один раз в 3-4 недели на курс 3-5 процедур.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.03.2008

Извещение опубликовано: 27.03.2010 БИ: 09/2010