Патент на изобретение №2315772

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕПТИДОВ, СОДЕРЖАЩИЕ ТИАЗЕПИНОВУЮ ГРУППУ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПЕМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой: R¹ и R² независимо выбраны из С₁-С₄-алкила; R³ представляет собой водород или гидрокси; R⁴ представляет собой С₁-С₄-алкил; R⁵ представляет собой гидрокси; или его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или амидам и к их применению в качестве ингибиторов переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) для лечения гиперлипемии. Также описаны способы их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат. 5 н. и 7 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

в которой R¹ и R² независимо выбраны из С₁-С₄-алкила;

R³ представляет собой водород или гидрокси;

R⁴ представляет собой С₁-С₄-алкил;

R⁵ представляет собой гидрокси;

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹ и R² оба представляют собой бутил; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором один из R¹ и R² представляет собой этил, а другой представляет собой бутил; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R⁴ выбран из метила и этила; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

5. Соединение формулы (I’) по п.1

в котором R⁴ представляет собой С₁-С₂-алкил, а R³ представляет собой водород или гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

6. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-Дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-({S)-1-карбокси-2-метилбутил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-3-метилбутил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N'{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-гидроксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N’-{(R)--[N’-((S’)-1-карбокси-2-мезилэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-3-метилсульфонилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-3-мезилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил} карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил} карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-метилбутил)карбамоил]-4-гидроксибензил} карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-3-метилбутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-гидроксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-метилсульфинилэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-мезилэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-2-метоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил} карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S’)-1-карбокси-3-метилтиопропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-3-метилсульфинилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)--[N’-((S)-1-карбокси-3-мезилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида.

7. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида, включающий взаимодействие кислоты формулы (VII)

где R¹, R² и R³, если не указано иначе, имеют значения, определенные в п.1, или ее активированного производного;

с амином формулы (VIII)

где R⁴ и R⁵, если не указано иначе, имеют значения определенные в п.1, и затем, если это необходимо или желательно:

i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

ii) удаление любых защитных групп;

iii) образование фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида.

8. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид по любому из пп.1-6, для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для применения для ингибирования переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT).

9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид по любому из пп.1-6, для применения в способе профилактики или терапевтического лечения болезненных состояний, связанных с гиперлипемическими условиями у теплокровного животного, такого как человек.

10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для применения для ингибирования переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) у теплокровного животного, такого как человек.

11. Способ ингибирования переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) у теплокровного животного, такого как человек, которое нуждается в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида по любому из пп.1-6.

12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая перенос желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT), которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или амид по любому из пп.1-6, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 11.06.2009

Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010