Патент на изобретение №2315087

(54) СОСТАВ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ЛИПИДОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к масложировой промышленности, а именно к способам защиты липидов, масел и жиров от окисления. Состав включает в себя фенольный антиоксидант и лецитин в качестве вещества синергиста антиоксиданта. При этом в качестве фенольного антиоксиданта используют N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дерет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид. Заявленный состав добавляют в количестве 0,15-1,27% от массы липидов. При этом все компоненты взяты при определенном соотношении. Изобретение позволяет снизить скорость процесса окисления липидов в 2-5 раз, а также снизить уровень гидропероксидов, образующихся в процессе окисления липидов, на 54,7%. 3 табл.

Изобретение относится к области пищевой технологии, а именно к способам защиты липидов, масел, жиров от окисления и окислительной деструкции, и может быть использовано в пищевой, косметической и химико-фармацевтической промышленности для получения стабильных липидосодержащих пищевых добавок (нутрицевтиков), лечебно-косметических средств и лекарственных препаратов.

Во всем мире ведется целенаправленный скрининг (отбор) полифункциональных стабилизаторов, лекарств антиоксидантного действия, синергических смесей. Синергические смеси включают антиоксидант и вещество-синергист, которое не проявляет самостоятельно ингибирующего действия, однако в его присутствии эффективность действия антиоксиданта значительно возрастает. Использование синергических смесей позволяет получать высокоэффективные композиции и при этом снижать количество антиоксиданта.

Известен состав для стабилизации липидов, включающий следующие компоненты, масса в %:

-токоферол (или -токоферола ацетат)	2,4-80,0
бензафлавин	2,3-76,9
лецитин	8,3-93,8

добавляемых в количестве 0,4-5,2% от массы липидов /Патент 2077558 RU, МПК⁶ С11В 5/00, опубликованный 20.07.1996 г./.

Указанный состав тормозит процесс окисления липидов за счет антиоксидантного действия ингибиторов природного происхождения -токоферола (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-фитил-хромана, витамина Е), бензафлавина (аналога витамина В₂) и лецитина (яичного фосфатидилхолина). В составе указанной композиции бензафлавин и лецитин проявляют по отношению к -токоферолу или -токоферола ацетату синергическое действие. Однако практическое применение указанной синергической смеси затруднено в силу многокомпонентности ее состава, отсутствия промышленного производства бензафлавина, дороговизной препаратов, получаемых в экспериментальном производстве.

В связи с этим целесообразен поиск высокоэффективных синергических смесей, способных значительно тормозить окисление жиров, масел, липидов, применяемых в качестве основ фармпрепаратов, пищевых добавок, разнообразной косметической продукции, но более простых по составу и доступных для практического применения.

Задачей заявляемого изобретения является экономия использования дорогостоящих соединений, достижение ингибирующего эффекта меньшим количеством антиоксиданта.

Техническим результатом изобретения является упрощение состава и повышение его ингибирующего эффекта при наименьших концентрациях антиоксидантов.

Указанный технический результат достигается тем, что в составе для стабилизации липидов, включающем фенольный антиоксидант и лецитин в качестве вещества-синергиста антиоксиданта, особенностью является то, что в качестве фенольного антиоксиданта используован N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид при следующих соотношениях компонентов в смеси, масса в %:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	1,2-58,3
лецитин	41,7-98,8,

добавляемых в количестве 0,15-1,27% от массы липидов.

Предложенное соединение, в отличие от -токоферола, обладает бифункциональными свойствами – антиокислительным действием и наличием в молекуле положительно заряженного атома азота, позволяющего удерживать ее на поверхности клеточных мембран с фиксацией на определенном месте за счет липовильного фрагмента (поплавковый эффект). Подобная структура обеспечивает адресную посылку антиоксиданта и создает возможность использования его для подавления патологических процессов в клетке организма, при которых нарушаются проницаемость клеточных мембран и интенсифицируются процессы перекисного окисления липидов.

На основе такого подхода предлагаемое соединение может применяться для лечения заболеваний, вызываемых вирусом иммунодефицита, цитомегаловирусом, а также при воспалительных заболеваниях, вызванных грамположительными бактериями (стафилококки, менингококки) и др.

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид проявляет активность в реакции с пероксидными радикалами и обладает дополнительно способностью непосредственно взаимодействовать с гидропероксидами, разрушая их без образования свободных радикалов, что не наблюдается в присутствии -токоферола. Разрушение гидропероксидов под влиянием предлагаемого соединения, в свою очередь, является причиной выигрыша в периодах индукции и обеспечению высокой эффективности по сравнению с прототипом.

Для предлагаемого соединения имеет место положительная корреляционная связь между концентрацией и величиной ингибирующего эффекта, что не наблюдается для -токоферола, указанная зависимость имеет экстремальный характер, и при высоких концентрациях антиоксидантное действие -токоферола сменяется на проантиоксидантное.

Минимальная токсичность и высокие антиоксидантные свойства позволяют широко использовать изучаемое соединение в составе смеси с лецитином в косметической и химико-фармацевтической промышленности для получения стабильных липидосодержащих лечебно-косметических средств и лекарственных препаратов.

– изучалась кинетика поглощения кислорода при инициированном окислении липидных субстратов различного происхождения в присутствии предлагаемого состава и прототипа;

– тестировалась кинетика накопления первичных продуктов окисления – гидропероксидов методом йодометрического титрования (ПЧ) при аутоокислении липидов при повышенных температурах (60±0,2°С).

Изучение кинетики поглощения кислорода проводилось манометрическим методом в установках типа Варбурга при инициированном окислении липидов в присутствии инициатора азобисизобутиронитрила (АИБН) в концентрации 3,0×10^-3 моль/л при температуре 60±0,5°С. Контролем служили образцы липидов без добавок антиоксидантов.

Эффективность комбинаций соединений исследовалась при следующих соотношениях компонентов в смеси, масса в %:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	0,5-98,8
лецитин	1,2-99,5,

добавляемых в количестве 0,02-2,44% от массы липидов.

В присутствии определенной добавки ингибиторов окисления -токоферола, N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, смеси N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида с лецитином, а также прототипа записывалась кинетика окисления с использованием вышеописанных методов. На основании полученных данных строились кинетические кривые поглощения кислорода (О₂, мм³) либо накопления пероксидов (г I₂/100 г липида).

Из кинетических кривых определялись периоды индукции (), за которые принимали:

– время (в мин), за которое процесс инициированного окисления липидов достигал максимальной скорости (_инд);

– время (в часах) накопления пероксидов, количественно соответствующих значению ПЧ 0,1% I₂.

Эффективность совместного ингибирующего действия смеси количественно характеризовали абсолютным значением разности () периодов индукции окисления метилолеата (МО) в присутствии композиции антиоксидантов (АО) () и простой суммы индивидуальных компонентов (_i) (аддитивное действие) (= – _i), либо выражали в относительных единицах – (/_i)×100%. Выполнение неравенства >_i свидетельствовало о проявлении синергизма в совместном действии компонентов, а <_i – об эффекте антагонизма.

Критерием антиоксидантного действия служили начальная (Wo_2нач×10^-7, M×c^-1) и максимальная (Wo_2max×10^-7, M×c^-1) скорости процесса окисления в присутствии и в отсутствие антиоксиданта. Эффективность стабилизации окисления определяли также по величине W_о2max(МО)/W_{о2max (МО+АО)}, количественно характеризующей степень уменьшения скорости поглощения кислорода в присутствии метилолеата (МО) и метилолеата с добавками антиоксидантов (МО + АО).

Было установлено, что зависимость изменения периодов индукции для индивидуального -токоферола носит экстремальный характер. Диапазон эффективных концентраций расположен в области (2,5-80,0)×10^-4 моль/л, что соответствует (0,03-1,08)% от массы липидов, максимум указанной зависимости определялся при концентрации 25,0×10^-4 моль/л (0,34% от массы липидов). Зависимости изменения величины периодов индукции от концентрации N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида в системе окисления носила линейный характер, указанное соединение в смеси с лецитином проявляет синергическое действие, превосходившее по своему ингибирующему действию прототип.

Изучение ингибирующего действия смесей N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида с постоянными концентрациями лецитина показало, что зависимость периодов индукции от концентрации N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида также носит экстремальный характер с максимумом в области 4×10^-4 моль/л (0,05% от массы липидов). Диапазон эффективных концентраций соответствовал (1,0-14,0)×10^-4 моль/л, что составляет (0,01-0,19)% от массы липидов.

В связи с этим с целью отбора наиболее эффективных синергических смесей более подробно изучались двухкомпонентные составы, включающие N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид и лецитин, при этом концентрации каждого из компонентов смеси выбирались из указанной области наибольшей эффективности смесей.

Диапазоны изменения концентрации каждого из компонентов, составляющих в целом наиболее высокоэффективные смеси, представлены следующими значениями, масса в %:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	1,2-58,3
лецитин	41,7-98,8,

добавляемых в количестве 0,15-1,27% от массы липидов.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами, для технологии приготовления антиоксидантных композиций расчеты также приведены в граммах.

ПРИМЕР 1

Берут 10 г (точная навеска) (7,4×10^-1 моль/л) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0150 г (0,15%) смеси N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида с лецитином. Стабилизирующая композиция содержит 0,0010 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, 0,0140 г лецитина, что составляет соответственно 0,01% и 0,14% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, масса в %:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	9,1
лецитин	90,9

ПРИМЕР 2

Берут 10 г (точная навеска) (7,4×10^-1 моль/л) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0710 г (0,71%) смеси N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида с лецитином. Стабилизирующая композиция содержит 0,0030 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, 0,0680 г лецитина, что составляет соответственно 0,03% и 0,68% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, масса в %:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	3,8
лецитин	96,2

ПРИМЕР 3

Берут 10 г (точная навеска) (7,4×10^-1 моль/л) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0190 г (0,19%) смеси N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида с лецитином. Стабилизирующая композиция содержит 0,0050 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, 0,0140 г лецитина, что составляет соответственно 0,05% и 0,14% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, масса в %:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	28,6
лецитин	71,4

ПРИМЕР 4

Берут 10 г (точная навеска) (7,4×10^-1 моль/л) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0730 г (0,73%) смеси N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида с лецитином. Стабилизирующая комбинация содержит 0,0050 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, 0,0680 г лецитина, что составляет соответственно 0,05% и 0,68% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, масса в %:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	7,4
лецитин	92,6

ПРИМЕР 5

Берут 10 г (точная навеска) (7,4×10^-1 моль/л) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0820 г (0,82%) смеси N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида с лецитином Стабилизирующая комбинация содержит 0,0140 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, 0,0680 г лецитина, что составляет соответственно 0,14% и 0,68% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, масса в %:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	21,9
лецитин	78,1

Эффективность ингибирующего действия смесей указанных выше веществ оценивали на основании данных кинетики поглощения кислорода, получаемых с использованием манометрического метода, подробно изложенного в описании изобретения.

Полученные результаты приведены в табл.1. Из данных табл.1 видно, что все рекомендуемые сочетания ингибиторов окисления превосходят по величине эффективности прототип. Наибольшую синергическую активность по сравнению с прототипом проявляет смесь (пример 4), включающая 7,4% N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида и 92,6% лецитина, добавляемая в концентрации 0,05% и 0,68% соответственно от массы липидов, при этом эффект синергизма составлял 26,7%.

Высокоэффективной является композиция с добавками 21,9,% N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида и 78,1% лецитина в концентрации 0,14% и 0,68% соответственно от массы липидов, индукционный период составил 1720 мин (эффект синергизма смеси – 8,9%). Эффективность использования предлагаемой смеси в метилолеате на 51% выше по сравнению со смесью -токоферола с лецитином и бензафлавином (прототип) (табл.1).

Было установлено, что эффективность синергизма при совместном использовании N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида и лецитина в разных субстратах составляет от (26,7-33,3)%, тогда как для прототипа эффективность смесей изменялась в пределах (16,7-20,0)%. (табл.1).

Из сравнения ингибирующего действия исследуемых смесей видно, что абсолютная величина периодов индукции смеси, включающей 7,4% N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида и 92,6% лецитина, добавляемых в количестве 0,05% и 0,68% от массы липидов соответственно, выше при окислении метилолеата (570 мин), чем при окислении рыбных липидов (160 мин). Эти данные объясняются более высокой степенью ненасыщенности входящих в состав рыбных липидов высших жирных кислот, а следовательно, и более высокой их окисляемостью. Однако сравнение для указанной смеси величин /_i

Установлен наиболее эффективный диапазон концентраций антиоксиданта от 1,0×10^-4 моль/л до 14,0×10^-4 моль/л, ниже концентрации 1,0×10^-4 моль/л антиоксидант малоэффективен (период индукции составляет 30-50 мин), свыше концентрации 14,0×10^-4 моль/л эффективность синергизма с лецитином снижается до 2%. Добавки лецитина в концентрации ниже 10,0×10^-4 моль/л малоэффективны, а свыше 10,0×10^-3 моль/л промотируют (ускоряют) процесс окисления.

При изучении кинетики накопления гидропероксидов было показано, что в опытах с концентрацией 7,4% N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида и 92,6% лецитина в концентрации 0,05% и 0,68% от массы липидов соответственно процент разрушения гидропероксидов составляет 54,7%, что не наблюдается в присутствии прототипа (табл.3).

Причинно-следственная связь между существенными признаками изобретения и достижением технического результата следующая. Полученные впервые эффекты ингибирования синергической смесью N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидрокси-фенил) пропановой кислоты иодида с лецитином могут быть объяснены, исходя из представлений о механизме антиоксидантного действия. Установлено, что оба компонента смеси воздействуют на сложный многостадийный процесс окисления по различным механизмам.

Так, в соответствии с литературными данными, -токоферол проявляет чрезвычайно высокую активность в реакции только в реакции с пероксидными радикалами (RO₂ ), ведущими окисление. Константа скорости реакции -токоферола с RO₂ (реакции 7 согласно классической схемы) составляет 3,60×10⁶ М^-1×с^-1

Таким образом, соединение N,N,N-триметиламиноэтилового эфира -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида проявляет активность в реакции с пероксидными радикалами с константой скорости реакции К₇=0,59×10⁴ М^-1×с^-1, снижает скорость процесса окисления липидов в 2-5 раз, а также дополнительно снижает уровень гидропероксидов, образующихся в процессе окисления липидов, на 54,7% (табл.3). Разрушение гидропероксидов под влиянием заявляемого соединений, в свою очередь, является причиной выигрыша в периодах индукции и обеспечения высокой эффективности. Лецитин действует как синергист окисления благодаря способности аминогрупп, входящие в его состав, разрушать гидропероксиды нерадикальным нерадикальным путем, а также при взаимодействии с остатками полиненасыщенных жирных кислот – фрагмента его структуры, восстанавливать феноксильные радикалы антиоксиданта, тем самым увеличивая эффективность ингибитора окисления /Сторожок Н.М. Межмолекулярные взаимодействия компонентов природных липидов в процессе окисления. Дис… д-ра хим. наук. М.: Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, 1996. – С.360/.

Предлагаемый состав, включающий N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир -(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид и лецитин достигает эффект ингибирования окисления липидов при низких концентрациях компонентов смеси по сравнению с прототипом. Сочетание в одной композиции ингибитора, действующего на разные элементарные реакции сложного окислительного процесса, а также синергиста антиоксиданта, позволяет увеличить ингибирующую способность антиоксиданта и эффективно тормозить окисление полиненасыщенных субстратов.

Формула изобретения

Состав для стабилизации липидов, включающий фенольный антиоксидант и лецитин в качестве вещества синергиста антиоксиданта, отличающийся тем, что в качестве фенольного антиоксиданта использован N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид при следующих соотношениях компонентов в смеси, мас.%:

N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	1,2-58,3
лецитин	41,7-98,8

добавляемых в количестве 0,15-1,27% от массы липидов.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 05.05.2008

Извещение опубликовано: 10.06.2010 БИ: 16/2010