Патент на изобретение №2314312

(54) ДИГИДРОХЛОРИД 1-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-А]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола. Описывается дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I:

Также описывается фармацевтическая композиция местноанестезирующего действия, включающая в качестве активного начала дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I, взятый в эффективном количестве. Технический результат – получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 2 н.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

обладающему местноанестезирующим действием при инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях, и фармацевтической композиции на его основе.

Местноанестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (Левшанков А.И., Костюченко А.Л., Ростомашвили Е.Т. и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, №5-6, с.15-17; Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб. и дополн. – М.: Медицина, 1998, ч.1, с.371-382).

Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Карицкий Г.И., Куйбида А.Н. и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вест. хир. им. И.И.Грекова, 1987, №4, с.131; Вахидов Н.Х., Абдуллаева И.А., Мурадов Т.Р. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, №6, с.60-61; Nidhiguchi E. et al. Factors of the share change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct. and Funct., 1989, Vol.14, p.569-577; Машковский М.Д., 1998).

Большого внимания заслуживает местный анестетик маркаин (бупивакаин), который находит практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад (например, Alston R.P., Spinal anaecthisis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J. Anaesrth, 1988, Vol.61, №4, p.385-389; Wolf A.R., Valey R.D., Fear D.W. et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, Vol.69, №1, p.101-105).

Следует отметить, что маркаин, подобно дикаину, не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Рациборинская Н.Б. Местноанестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; Kambarn J., Mets В., Hickman R. et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66^th Congr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; anesth. and Analg., 1992, Vol.74, №25, p.87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (Gacl В., Reichert V., Kaufmann R, Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, №3, S.89-91).

В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известны соединения, обладающие местнообезболивающим действием.

Наиболее близким по структуре веществом среди 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола является дигидробромид 1-(2-диэтиламино-этил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (II), обладающий местноанестезирующим действием (Анисимова В.А., Галенко-Ярошевский А.П., Попков В.Л. и др. Патент РФ №2160266 (2000), С07В 487/04, А61К 31/4188, А61Р 23/02).

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а также композиция на его основе, проявляющие местноанестезирующее действие, более эффективное, чем известный в этом ряду дигидробромид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (II), а также более эффективное, чем известные, широко применяемые обезболивающие препараты лидокаин и маркаин.

Технический результат изобретения достигается соединением I, a также композицией на основе соединения I, взятого в эффективном количестве. Синтез соединения I заключается во взаимодействии гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола с диэтиламином и последующем переводе полученного 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола в водорастворимый дигидрохлорид I:

Получение композиции заключается в смешении раствора соединения I с нейтральными носителями, в том числе консервантом для придания стерильности (метилпарабен и др.), комплексоном для связывания ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из-за низкого качества стекла и для выщелачивания раствора – ЭДТА или эдетат натрия и др.

Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.

Пример. Дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (I). Смесь 3,32 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(2-хлорэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Анисимова В.А, Спасов А.А., Левченко М.В., Александрова Е.А. Хим.-фарм. ж., 1995, №10, с.18) и 10 мл диэтиламина нагревают 5-6 ч в запаянной ампуле при 145-150°С. После вскрытия ампулы содержимое ее выливают в 100 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Экстракт промывают водой от избытка диэтиламина (3×25 мл), сушат безводным Na₂SO₄, упаривают до небольшого объема и пропускают через слой окиси алюминия, элюируя 1-(2-диэтил-аминоэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола хлороформом. Элюат подкисляют насыщенным раствором HCl в сухом изопропиловом спирте, выпавший белоснежный осадок I через час отфильтровывают, промывают сухим ацетоном, высушивают в вакуум-эксикаторе. Выход 75-80%. Соль перекристаллизовывают из изопропилового спирта (1 г/15-16 мл) и высушивают при 120°С до постоянного веса. Белоснежные гигроскопичные иголочки, очень легко растворимые в воде и этаноле с т. разл. 226-227°С (запаянный капилляр, вещество вначале подплавляется при ˜190°С).

Найдено, %: С 55,2; Н 6,7; Cl 15,5; N 12,0.

C₂₁H₂₄N₄·2HCl·3Н₂О.

Вычислено, %: С 54.9; Н 7,0; Cl 15,4; N 12,2.

ИК-спектр (вазелин. масло), см^-1: 1665 (С=N⁺<), 2250-2720, 3300-3600 (N⁺H).

Спектр ¹Н ЯМР основания (CDCl₃), , м.д.: 0,70 (6Н, т, 2СН₃), 2,35 (4Н, кв, N(CH₂)₂), 2,73 (2Н, т, CH₂N), 4,10 (2Н, т, NCH₂), 7,12-7,45 (10Н, м, ароматические протоны).

Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), “Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных” (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу – ЛД₅₀

₅₀, ЭК₅₀, границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД₅₀/ЭК₅₀) осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).

Установлено, что в условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для дигидрохлорида I является 0,0078%, для дигидробромида II и маркаина – 0,0156%, для лидокаина – 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) соль I вызывает в 0,0625% растворе, II и маркаин – в 0,125%, а лидокаин – в 0,5% растворах (табл.1).

Сопоставление ЭК₅₀, выраженных в мМ, показало (табл.2), что I в 3,03, 10,6 и 1,53 раза более активно, чем маркаин, лидокаин и II, соответственно. При этом по широте терапевтического действия соединение I в 3,19, 2,04 и 1,85 раза превосходит маркаин, лидокаин и соединение II соответственно.

В опытах на кроликах выявлено (табл.3), что под влиянием 0,5% раствора I обезболивающий эффект, по сравнению с маркаином и II, наступает практически через равные промежутки времени (5 мин). По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания соль I статистически достоверно в 1,30 и 1,39, 1,29 и 1,20 раза соответственно превосходит маркаин и II. По глубине анестезирующего действия I, маркаин и II сопоставимы.

В условиях проводниковой анестезии в экспериментах на хвостах мышей установлено (табл.4.), что соединение I по активности (ЭК₅₀, выраженных в мМ) в 4,93, 14,60 и 1,56 раза более значимо, чем маркаин, лидокаин и II, соответственно. По широте терапевтического действия I в 5,16, 2,94 и 1,92 раза превосходит маркаин, лидокаин и II соответственно.

В опытах на седалищном нерве кроликов выявлено (табл.5), что при применении 0,5% растворов веществ I, II и маркаина обезболивающее действие наступает через практически равные временные интервалы (10,4, 12,6 и 11,7 мин соответственно). По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания дигидрохлорид I статистически значимо в 1,42 и 1,58, 1,20 и 1,32 раза соответственно превосходит маркаин и II. По глубине анестезирующего действия соли I, II и маркаин равнозначны.

При эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах установлено (табл.6), что под влиянием 0,5% раствора I обезболивающий эффект, по сравнению с маркаином, наступал через практически равные промежутки времени – 1,4 и 1,7 мин соответственно, тогда как по сравнению с таковым, вызванным II, – спустя 2, 3 мин, т.е. в этом отношении I в 1,64 раза превосходит II. По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания дигидрохлорид I статистически достоверно в 1,51 и 1,91, 1,39 и 1,47 раза соответственно превосходит маркаин и дигидробромид II. По глубине анестезирующего действия соли I, II и маркаин сопоставимы.

Таким образом, соединение I по активности и широте терапевтического действия значительно превосходит лидокаин, маркаин и дигидробромид II. На основе его возможно создание местнообезболивающего лекарственного средства, предназначенного, подобно лидокаину и маркаину, для инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.

Таблица 2 Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II, лидокаина и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок
Соединение и препарат	Местноанестезирующая активность			Токсичность 0,5% раствора при подкожном введении мышам			Терапевтический индекс
	ЭК50 1		относительная2	ЛД50		относительная2	абсолютный	относительный2
	%	мМ		мг/кг	мМ/кг
1	2	3	4	5	6	7	8	9
I	0,0148 [18] (0,0108÷0,0188)	0,36		86,2 [35] (83,4÷89,0)	0,213		5824,6
II	0,0270 [18] (0,0230÷0,0310)	0,55		84,8 [35] (81,9÷87,9)	0,172		3140,7
Лидокаин	0,100 [18] (0,080÷0,130)	3,80		285,1 [35] (271,9÷299,0)	1,056		2851,0
Маркаин	0,0340 [15] (0,0250÷0,0450)	1,09		62,0 [30] (54,7÷70,2)	0,202		1823,5
1 При расчете ЭК50 для I использованы индексы Бюльбринг и Уэйд (в %) при концентрациях 0,0078, 0,0156 и 0,0312%, для II и маркаина – 0,0156, 0,0312 и 0,0625%, для лидокаина – 0,0625, 0,125 и 0,25%. 2 Над чертой – по отношению к маркаину, под чертой – к лидокаину. Примечание. В скобках: круглых – доверительные границы при р=0,05, квадратных – количество опытов.

Таблица 4 Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II, лидокаина и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на хвостах мышей
Соединение и препарат	Местноанестезирующая активность			Токсичность 0,5% раствора при подкожном введении мышам			Терапевтический индекс
	ЭК50		относительная1	ЛД50		относительная1	абсолютный	относительный1
	мг/мл	мМ		мг/кг	мМ/кг
1	2	3	4	5	6	7	8	9
I	0,35 [35] (0,32÷0,38)	0,86		86,2 [35] (83,4÷89,0)	0,213		246,3
II	0,66 [30] (0,61÷0,73)	1,34		84,8 [35] (81,9÷87,9)	0,172		128,5
Лидокаин	3,40 [30] (3,09÷3,75)	12,59		285,1 [35] (271,9÷299,0)	1,056		83,9
Маркаин	1,30 [30] (1,12÷1,51)	4,24		62,0 [30] (54,7÷70,2)	0,202		47,7
1 Над чертой – по отношению к маркаину, под чертой – к лидокаину. Примечание. В скобках: круглых – доверительные границы при p=0,05, квадратных – количество опытов.

Формула изобретения

1. Дигидрохлорид 1 -(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I

2. Фармацевтическая композиция местноанестезирующего действия, включающая в качестве активного начала дигидрохлорид 1-(2-диэтиламино-этил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I

взятый в эффективном количестве.