Патент на изобретение №2313346

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамид и сульфобутиловый эфир -циклодекстрина или его соль. Изобретение обеспечивает стабильность лекарственного средства во время хранения, при нагревании и воздействии света, а так же является практичной в использовании. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая может содержать высококонцентрированный раствор N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина с улучшенной стабильностью лекарственного средства и однородностью качества.

Уровень техники

N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин является соединением, которое раскрыто в WO 01/32164, и в отношении которого было обнаружено, что оно обладает способностью селективно ингибировать 20-НЕТЕ, продуцирующий фермент для контролирования почечных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и цереброваскулярных заболеваний (в частности, инфаркта мозга).

Известны методы для улучшения растворимости малорастворимых в воде лекарственных средств для получения растворов для инъекций и проч., такие как переведение их в форму солей, мицелл, использование вспомогательных растворителей и препаратов в форме жировой эмульсии и методы включения -циклодекстринов. В отношении солюбилизации слаборастворимых в воде лекарственных средств в WO 85/02767 раскрыта солюбилизация малорастворимых в воде лекарственных средств с помощью гидроксипропил -циклодекстрина, и в патенте США 5134127 раскрыта солюбилизация малорастворимых в воде лекарственных средств с помощью сульфобутилового эфира -циклодекстрина.

Однако не существует подходящего способа солюбилизации, которая может быть легко достигнута благодаря различиям вида или характеристик лекарственных средств. Кроме того, даже если лекарственное средство может быть солюбилизировано, могут появиться различные проблемы в отношении стабильности во времени и в отношении безопасности.

Хотя N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксидоформамидин предпочтительно вводить внутривенным способом, он малорастворим в воде, не подходит для солюбилизации путем переведения в форму кислых солей из-за нестабильности свойств в кислых растворах и также нестабильности в состоянии раствора при воздействии света. Поэтому необходимы были некоторые особые средства для получения фармацевтической композиции, такой как раствор для инъекций. В дополнение, так как пролонгированная внутривенная инфузия также должна быть рассмотрена для предотвращения или терапии церебрального инфаркта, необходимо принимать во внимание безопасность живого организма при производстве фармацевтических препаратов.

Раскрытие изобретения

Объектом настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, которая может содержать N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин, растворенный в высокой концентрации. Фармацевтическая композиция обладает не только отличной стабильностью во время хранения, при нагревании и при воздействии света, но также безопасна для живого организма.

Как результат многократных исследований для получения вышеупомянутого объекта изобретатели обнаружили, что добавлением сульфобутилового эфира -циклодекстрина или его соли к N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидину может быть получен препарат, который может содержать лекарственное вещество, растворенное в высокой концентрации, стабильное при нагревании и воздействии света и безопасное, не вызывающее повреждений живого организма при введении. Настоящее изобретение было создано на основании этих данных. То есть, настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, которая включает фармацевтически эффективное количество N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина и сульфобутилового эфира -циклодекстрина или его соли. В фармацевтической композиции настоящего изобретения ее улучшенная стабильность во времени может быть гарантирована переведением ее в лиофилизированный препарат.

Предпочтительные воплощения изобретения

Настоящее изобретение может быть более подробно раскрыто следующим образом.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин и сульфобутиловый эфир -циклодекстрина или его соль.

В настоящем изобретении N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин может быть синтезирован, например, согласно методу, описанному в WO 01/32164 (раскрытое как соединение 302), и его доза различна в зависимости от расстройств и форм введения, но обычно она составляет от 0,1 до 3000 мг в день, и предпочтительно от 1 до 300 мг в день.

Сульфобутиловый эфир -циклодекстрина или его соль доступна как коммерческий продукт (например, Captisol®, производимый CyDex, Inc.) или может быть синтезирована введением сульфобутильной группы (групп) в ОН группу(ы) -циклодекстрина согласно способу, описанному в патенте США 5134127. Число сульфобутильных групп, замещенных на ОН группу(ы), в одной молекуле -циклодекстрина обозначается как «степень замещения». Средняя величина степени замещения для всех молекул -циклодекстрина упоминается как «средняя степень замещения». Средняя степень замещения предпочтительно составляет от приблизительно 5 до приблизительно 8, более предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 7, наиболее предпочтительно приблизительно 7. Предпочтительной солью сульфобутилового эфира -циклодекстрина является фармацевтически приемлемая соль, такая как соль щелочного металла. Особенно предпочтительной является натриевая соль.

Сульфобутиловый эфир -циклодекстрина или его соль обычно содержится в количестве от 1,18 до 35,45 моль, предпочтительнее от 5,91 до 17,7 моль, на моль N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина.

Например, Captisol® обычно содержится в количестве от 10 до 300 мас.частей, исходя из одной мас.части N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина.

В дополнение, если необходимо, могут быть включены фармацевтически приемлемые носители или другие добавки, такие как изотонические агенты (например, глицерин или глюкоза) и модуляторы рН.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть включена в состав различных фармацевтических форм, таких как растворы для инъекции, лиофилизированные препараты для инъекции, таблетки, гранулы, порошки, капсулы, растворы для внутреннего применения или сухие сиропы. Особенно предпочтительны растворы для инъекции и лиофилизированные препараты для инъекции. Данные растворы для инъекции и лиофилизированные препараты для инъекции могут быть введены однократным введением или внутривенной инфузией.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть составлена с помощью обычных методов получения, например, обычным методом для производства препаратов для инъекции, который включает смешивание N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина, сульфобутилового эфира -циклодекстрина или его соли и воды для инъекции с перемешиванием и растворением смеси. В частности, существует способ, который включает добавление воды для инъекции к порошкам N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина и сульфобутилового эфира -циклодекстрина или его соли и растворение смеси или способ, который включает растворение сульфобутилового эфира -циклодекстрина или его соли в воде для инъекции предварительно, добавление N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина к полученному раствору и растворение смеси.

Перемешивание обычно проводится посредством обычной мешалки, однако для конкретных целей, таких, как уменьшение времени растворения, могут быть применены эмульгатор или гомогенизатор, использующий сдвиговое усилие или силу дробления.

Обычная паровая стерилизация под высоким давлением и стерилизация фильтрацией рассматриваются в качестве стадии стерилизации для получения раствора для инъекции, но в случае фармацевтической композиции настоящего изобретения паровая стерилизация под высоким давлением приводит к понижению содержания лекарственного средства, поэтому предпочтительна фильтрационная стерилизация. Обычно фильтрационная стерилизация может быть проведена с использованием фильтра с размерами пор около 0,2 мкм. Материал фильтра не ограничен специально, если только не существует какой-либо проблемы, такой как адсорбция.

Для производства лиофилизированных препаратов может быть использована обычная лиофильная сушилка. Кроме того, для того, чтобы предотвратить разложение лекарственного средства, свободное пространство флаконов или ампул над продуктом предпочтительно заполняется азотом независимо от того, находится ли композиция в состоянии раствора или в лиофилизированном состоянии.

Как показано в тест-примере, описанном ниже, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин, растворенный в очень высокой концентрации. То есть, в случае 10 мас.%/об. водного раствора соли сульфобутилового эфира -циклодекстрина, растворимость N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина в водном растворе сульфобутилового эфира -циклодекстрина или его соли составляет 3,57 мг/мл при 25°С, и в случае 20 мас.%/об. водного раствора растворимость лекарственного средства составляет 7,67 мг/мл при 25°С. Напротив, растворимость вышеуказанного лекарственного средства в 5% твине – 80, 10% полиэтиленгликоле, соевом масле и оливковом масле, которые используются для переведения его в мицеллы, сорастворителях и препаратах жировой эмульсии составляет не более чем 0,5 мг/мл при 25°С. Таким образом, доказано, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит вышеуказанное лекарственное средство, растворенное в существенно более высоких концентрациях по сравнению с обычными препаратами.

Более того, в растворе сульфобутилового эфира -циклодекстрина N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин также очень стабилен при нагревании и воздействии света и, таким образом, он удобен для практического применения.

Настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно с помощью следующих примеров и тест-примеров, которые не ограничивают сферу изобретения. Основанные на подробном описании различные изменения и модификации будут очевидны специалистам в данной области, и такие изменения и модификации находятся в объеме изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин (1 г) и натриевую соль сульфобутилового эфира -циклодекстрина (Captisol®; средняя степень замещения приблизительно 7) (110 г) взвешивают и добавляют дистиллированную воду (1 л) для инъекции; после диспергирования мешалкой смесь растворяют с использованием гомогенизатора. Затем раствор стерилизуют фильтрацией с использованием фильтра (размер пор: 0,22 мкм). Раствором (10 мл) заполняют 20-мл флакон темного стекла. Свободное пространство над продуктом каждого флакона заполняют азотом; и флакон закупоривают и герметизируют для получения раствора для инъекции, содержащего 1 мг/мл лекарственного средства.

Пример 2

N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин (1 г) и натриевую соль сульфобутилового эфира -циклодекстрина (Captisol®; средняя степень замещения приблизительно 7) (110 г) взвешивают и добавляют дистиллированную воду (1 л) для инъекции; после диспергирования мешалкой смесь растворяют с использованием гомогенизатора. Затем раствор стерилизуют фильтрацией с использованием фильтра (размер пор: 0,22 мкм). Раствором (10 мл) заполняют 20-мл флакон темного стекла и подвергают лиофилизации, при которой температуру точки устанавливают на -10°С. Свободное пространство над продуктом каждого флакона заполняют азотом; и флаконы закупоривают и герметизируют для получения лиофилизированного препарата для инъекции, содержащего 10 мг/мл лекарственного средства на флакон.

Сравнительный пример 1

Насыщенный водный раствор N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина получают таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что натриевую соль сульфобутилового эфира -циклодекстрина не используют.

Сравнительный пример 2

Лиофилизированный препарат для инъекции N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина получают таким же образом, как и в примере 2, за исключением того, что 100 г гидроксипропил -циклодекстрина и 30 г d-маннитола использовали как изотонический агент вместо 110 г натриевой соли сульфобутилового эфира -циклодекстрина.

Тест-пример 1 [Тест для солюбилизации]

Избыточное количество N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина добавляют в 10 мас.%/об. и 20 мас.%/об. водные растворы натриевой соли сульфобутилового эфира -циклодекстрина (Captisol®; средняя степень замещения приблизительно 7) и очищенную воду в качестве контроля, соответственно. После встряхивания на водяной бане, установленной на 25°С, в течение 1 дня измеряют растворимость лекарственного средства.

В результате растворимость N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина в очищенной воде, в качестве контроля, составляла 0,08 мг/мл, и было найдено, что она увеличивается при добавлении натриевой соли сульфобутилового эфира -циклодекстрина к растворам, как показано в таблице 1.

Соответственно показано, что сульфобутиловый эфир -циклодекстрина полезен для растворения N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина.

Таблица 1
Концентрация сульфобутилового эфира -циклодекстрина	Растворимость
10 мас.%/об. 20 мас.%/об.	3,57 мг/мл 7,67 мг/мл

Тест-пример 2 [Тест на фотостабильность]

Раствор примера 1 и раствор сравнительного примера 1, каждый, помещают в бесцветную и прозрачную закрытую стеклянную пробирку и выдерживают под флуоресцентной лампой при освещенности 3000 люкс и измеряют оставшиеся доли N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина. В результате N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин в растворе примера 1 намного более стабилен, чем в растворе сравнительного примера 1, как показано в таблице 2. Соответственно, показано, что сульфобутиловый эфир -циклодекстрина полезен для стабилизации N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина.

Тест-пример 3 [Тест на стабильность лиофилизированного препарата для инъекции]

После выдерживания лиофилизированного препарата для инъекции примера 2 и лиофилизированного препарата для инъекции сравнительного примера 2 при 60°С в течение 7 дней измеряют оставшиеся в них доли лекарственного средства.

В результате N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин в лиофилизированном препарате для инъекции примера 2 был более стабилен, чем таковой в лиофилизированном препарате для инъекции сравнительного примера 2, как показано в таблице 3. Соответственно, было показано, что сульфобутиловый эфир -циклодекстрина весьма полезен для стабилизации N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидина. В заключение, таким образом, было доказано, что лиофилизированный препарат для инъекции фармацевтической композиции настоящего изобретения обладает отличной устойчивостью к нагреванию и удобен при практическом хранении и использовании.

Промышленная применимость

Так как фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин, растворенный в высокой концентрации, и обеспечивает стабильность лекарственного средства во время хранения, при нагревании и воздействии света, она удобна для практического использования.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, которая включает N-(3-хлоро-4-морфолин-4-ил)фенил-N’-гидроксимидоформамидин и сульфобутиловый эфир -циклодекстрина или его соль.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая лиофилизирована.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая является раствором для инъекции.