Патент на изобретение №2313340
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОМИГРЕНОЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве противомигренозного средства. Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, состоящее из ядра и оболочки, содержащее в качестве активного действующего начала суматриптана сукцинат, а в качестве вспомогательных веществ – поливинилпирролидон, кальция фосфат, гироксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, титана диоксид, тальк, магния стеарат и сахар молочный, взятых в определенном количестве. Способ изготовления лекарственного средства, обладающего противомигренозным действием, заключающийся в том, что смешивают просеянные порошки кальция фосфата и суматриптана сукцината, затем добавляют сахар молочный, полученную смесь порошков перемешивают, увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, осуществляют последовательно влажную грануляцию, сушку полученных гранул, сухую грануляцию, опудривание стеаратом магния, таблетирование с получением ядер и нанесение на ядра пленочной оболочки путем распыления водной суспензии талька, титана диоксида в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и, при необходимости, красителя. Лекарственное средство, полученное вышеописанным способом, обладает повышенным показанием растворения, обеспечивает высокую биодоступность активных веществ, обеспечивает высокую точность дозирования. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
Группа изобретений относится к области фармации, а именно к твердым лекарственным формам, обладающим противомигренозным действием и использующим в качестве активного действующего начала суматрипан, а также к способу изготовления данных лекарственных форм, и может быть использовано для купирования приступов мигрени и сопутствующих симптомов, а также синдроме Хортона. Наиболее близким к предложенному является лекарственное средство, поступающее в торговлю под наименованием ИМИГРАН. Данное средство выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, и содержит в качестве активного действующего начала суматриптан (в виде суматриптана сукцината) – 50 или 100 мг и вспомогательные вещества: лактозу; МКЦ; кроскармеллозу натрия; магния стеарат; метилгидропропилцеллюлозу; краситель опадрай или опаспрайв (см. материалы на сайте Известен также способ получения твердого лекарственного средства, которое предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными средствами, последующее увлажнение полученной смеси и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают и таблетируют (см., например, RU 2190392, опубл. 10.10.2002). Задачей изобретения является получение твердого лекарственного средства, содержащего суматриптана сукцинат и необходимые вспомогательные вещества, обладающего стабильностью при хранении и высоким терапевтическим эффектом. Состав должен быть подобран таким образом, чтобы обеспечить быстрое получение терапевтического эффекта, минимальные побочные эффекты при приеме препарата, а также максимально облегчить процесс серийного производства продукта. Технический результат изобретения заключается в обеспечении высокого показателя растворения таблеток, а также высокой точности их дозирования. Технический результат достигается тем, что лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, состоящее из ядра и оболочки, содержащее в качестве активного действующего начала суматриптана сукцинат, а в качестве вспомогательных веществ – магния стеарат и сахар молочный, в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит поливинилпирролидон, кальция фосфат, гироксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль поливинилпирролидон, титана диоксид и тальк, при этом ядро содержит следующие компоненты, мас.%:
а оболочка содержит следующие компоненты, мас.%:
В частных воплощениях изобретения, оболочка может дополнительно содержать 0,1-1,5 мас.% красителя. Поставленная задача также решается способом изготовления лекарственного средства, обладающего противомигренозным действием, в соответствии с которым смешивают просеянные порошки кальция фосфата и суматриптана сукцината, затем порциями в 3-4 приема прибавляют сахар молочный, полученную смесь порошков перемешивают, увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, осуществляют последовательно влажную грануляцию, сушку полученных гранул, сухую грануляцию, опудривание стеаратом магния, таблетирование с получением ядер и нанесение на ядра пленочной оболочки путем распыления водной суспензии талька, титана диоксида в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и, при необходимости, красителя. Сущность изобретения состоит в следующем. Действующее вещество предложенной лекарственной формы – суматриптан представляет собой 3-[2-(Диметиламино)этил]-N-метилиндол-5-метансульфонамид (и в виде сукцината). Суматриптан останавливает развитие приступа мигрени, не обладая при этом прямым анальгезирующим эффектом. Активирует серотонинергические антиноцицептивные механизмы ствола мозга, избирательно возбуждает 5-НТ_1D серотониновые рецепторы сосудов головного мозга (твердой мозговой оболочки базилярной артерии), ингибирует активацию тригеминальной системы и уменьшает накопление специфического стимулирующего протеина в ядрах тройничного нерва. Вызывает сужение расширенного во время приступа сосуда и тем самым прекращает приступ. Быстро и полностью всасывается из ЖКТ, однако абсолютная биодоступность (по литературным данным) составляет лишь 15% вследствие пресистемного метаболизма. Вспомогательные компоненты данной лекарственной формы обеспечивают высокую скорость высвобождения активных компонентов. Поливинилпирролидон, используемый в качестве связующего, позволяет улучшить технологические показатели таблеточной смеси, получить механически прочную таблетку и облегчить процесс нанесения оболочки. Наряду с этим, введение в состав поливинилпирролидона положительным образом сказывается на скорости высвобождения активного компонента, что способствует ускорению получения терапевтического эффекта. Использование кальция фосфата в составе таблетки также способствует ускорению высвобождения активного компонента. Изобретение осуществляется следующим образом. Предварительно просеянные порошки кальция фосфата и суматриптана сукцината перемешивают, затем порциями в 3-4 приема прибавляют сахар молочный. Смесь порошков перемешивают в течение 5-7 мин и увлажняют 8,0% раствором пласдона К 90 (поливинилпирролидон), массу перемешивают до полного распределения влаги и гранулируют через сетку с диаметром отверстий 2 мм. Влажные гранулы сушат при температуре 55-60°С до остаточной влаги (2±0,5)%. Сухую грануляцию проводят через сетку с диаметром отверстий 1,0-1,25 мм. Сухие гранулы опудривают магния стеаратом. Массу таблетируют. Полученные таблетки-ядра покрывают пленочной оболочкой распылением водной суспензии талька, титана диоксида в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, при необходимости, содержащем краситель. Пример 1: В смеситель загружали предварительно просеянные порошки кальция фосфата 6,214 кг и 14,500 кг суматриптана сукцината, перемешивали, затем порциями в 3-4 приема прибавляли 9,771 кг сахара молочного. Смесь перемешивают в течение 5-7 минут, затем увлажняли 13,0 кг 8,0% раствором пласдона К 90 (поливинилпирролидона). После этого смесь повторно перемешивали в течение 7-10 минут до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 2 мм. Гранулы высушивалит при температуре 55-60°С до остаточной влаги 2,0±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1,25 мм. Сухие гранулы опудривали магния стеаратом в количестве 0,593 кг. Массу таблетировали. Получали таблетки-ядра. Для дозировки 50 мг: диаметр ядра 10,0±0,3 мм, высота 5,0±0,5 мм, форма таблетки круглая двояковыпуклая. Затем полученные таблетки-ядра покрывали оболочкой путем распыления водной суспензии, содержащей тальк, титана диоксид в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащей краситель и полиэтиленгликоль. Таблетки имели следующий состав, в г: Состав ядра
Состав оболочки
Пример 2. В смеситель загружали предварительно просеянные порошки кальция фосфата 3,521 кг и 14,500 кг суматриптана сукцината, перемешивали, затем порциями в 3-4 приема прибавляли 22,319 кг сахара молочного. Смесь перемешивали в течение 5-7 минут, затем увлажняли 8,0 кг 8,0% раствором пласдона К 90. После этого смесь повторно перемешивали в течение 7-10 минут до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 2 мм. Гранулы высушивали при температуре 55-60°С до остаточной влаги 2,0±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1,25 мм. Сухие гранулы опудривали магния стеаратом в количестве 0,401 кг. Массу таблетировали. Получали таблетки-ядра. Для дозировки 100 мг: масса – 0,400 г, продолговатые со скругленными краями и риской, размером 14,0×6,0 мм. Затем полученные таблетки-ядра покрывали оболочкой путем распыления водной суспензии, содержащей тальк, титана диоксид в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащей краситель и полиэтиленгликоль. Полученное покрытие составляло до 5% от массы ядра. При производстве препарата в соответствие с приведенным примером были получены таблетки, соответствующие требованиям ФСП: Для таблеток с дозировкой 50 мг: – средняя масса – +1,2; -1,5% (при нормативе ±5%); – растворение – 100,2% за 45 минут в кислой среде (при нормативе 80%); – посторонние примеси – максимальная – 0,15%, сумма примесей 0,69% (при нормативе содержание любой примеси в препарате не должно превышать 0,75%. Суммарное содержание всех примесей в препарате не должно превышать 2%); – содержание суматриптана 0,0512 г. Для таблеток дозировкой 100 мг: – средняя масса +1,8; -2,2% (при нормативе ±5%); – растворение – 99,8% за 45 минут в кислой среде (при нормативе 80%) – посторонние примеси – максимальная – 0,17%, сумма примесей 0,75% (при нормативе содержание любой примеси в препарате не должно превышать 0,75%. Суммарное содержание всех примесей в препарате не должно превышать 2%); – содержание суматриптана 0,102 г. Таблетки имели следующий состав, в г: Состав ядра:
Состав оболочки:
В таблице 1 приведены составы предложенного средства, содержащие компоненты в процентах по массе из примеров 1 и 2 (составы, соответственно 1 и 2), а также примеры составов на граничные значения (3 и 4) и наиболее оптимальные составы для форм с 50 мг и 100 мг суматриптана (составы 5 и 6).
Из таблиц видно, что предложенное лекарственное средство в форме таблеток обеспечивает высокую биодоступность активных веществ, обусловленную их высоким растворением, а также имеет минимальные отклонения таблеток по массе, что обеспечивает высокую точность дозирования.
Формула изобретения
1. Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, состоящее из ядра и оболочки, содержащее в качестве активного действующего начала суматриптана сукцинат, а в качестве вспомогательных веществ – магния стеарат и сахар молочный, отличающееся тем, что оно в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит поливинилпирролидон, кальция фосфат, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль поливинилпирролидон, титана диоксид и тальк, при этом ядро содержит следующие компоненты, мас.%:
а оболочка содержит следующие компоненты, мас.%:
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что оболочка дополнительно содержит 0,1-1,5 мас.% красителя. 3. Способ изготовления лекарственного средства, обладающего противомигренозным действием, заключающийся в том, что смешивают просеянные порошки кальция фосфата и суматриптана сукцината, затем добавляют сахар молочный, полученную смесь порошков перемешивают, увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, осуществляют последовательно влажную грануляцию, сушку полученных гранул, сухую грануляцию, опудривание стеаратом магния, таблетирование с получением ядер и нанесение на ядра пленочной оболочки путем распыления водной суспензии талька, титана диоксида в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и, при необходимости, красителя.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1
1