Патент на изобретение №2312660
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) 4-АЦЕТИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-(2-ГИДРОКСИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-5-ФЕНИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИКОАГУЛЯНТНУЮ АКТИВНОСТЬ
(57) Реферат:
Предложено средство, снижающее свертываемость крови, – 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он формулы (1). Средство проявляет прямое антикоагулянтное действие, так как достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 30,4%. 1 табл.
Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-ону формулы:
обладающему антикоагулянтной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, эффективно снижающего свертываемость крови. Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является 3-гидрокси-1-(3-карбоксипропил)-4-метилсульфонил-5-фенил-3-пирролин-2-он (Катаева А.В. Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов: дисс…. канд. фармацевт. наук / Перм. гос. фармацевт. акад. – Пермь, 2000. – С.60) формулы:
который взят за прототип и не обладает антикоагулянтным действием. Эталоном сравнения является гепарин (Машковский М.Д. Лекарственные средства: практ. пособие. – 15 изд. – М.: “Новая волна”, 2005. – С.475), который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию. Сущность изобретения – поиск в ряду 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединения с выраженной антикоагулянтной активностью, снижающего свертываемость крови. Это достигается синтезом 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-она, обладающего антикоагулянтным действием. Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, бензальдегида и 2-гидроксиэтиламиноэтиламина по схеме:
Пример получения заявляемого соединения. Пример 1 4-Ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он К раствору 1.02 мл (0.01 М) бензальдегида и 1.01 мл (0.01 М) 2-гидроксиэтиламиноэтиламина в 5 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре добавляют раствор 1.44 г (0.01 М) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты в 5 мл 1,4-диоксана и оставляют при той же температуре на 1 сутки. Образовавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и высушивают. Выход 1.76 г (58%). Т.пл.: 180-182°С. Найдено, %: С 63.08; Н 6.47; N 9.15. C16H20N2О4. Вычислено, %: С 63.14; Н 6.62; N 9.21. Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде. ИК-спектр (SPECORD, вазелиновое масло, ПМР-спектр (Bruker DRX500, 500.13 МГц, DMSO-D6, TMS, Заявляемое соединение и аналог по структуре исследовали на наличие антикоагулянтной активности. Опыты проведены с помощью коагулометра “Минилаб 701”. Для исследования использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние соединений на свертываемость крови испытывали в концентрации 1 мг/мл крови. В качестве эталона антикоагулянтной активности использовали раствор гепарина, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. В каждой серии опытов было использовано восемь животных. Степень антикоагулянтной активности соединений определяли по изменению времени свертывания нитратной крови в сравнении с контролем и эталоном. Результаты обрабатывали с использованием коэффициента Стъюдента (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000, с.312-313). Результаты испытаний представлены в таблице. Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет прямое антикоагулянтное действие, так как достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 30,4%. Его структурный аналог достоверным антикоагулянтным эффектом не обладает. Эталон сравнения гепарин замедляет свертывание на 22,4%. Острую токсичность заявляемого соединения определяли на беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутрибрюшинно и внутривенно в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы DL50 Установлено, что острая токсичность (DL50) заявляемого соединения при внутрибрюшинном введении составляет 1460,0 (610,4-2734,4) мг/кг, а при внутривенном – 467,2 (195,3-875,0) мг/кг.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект №04-03-96042). ЛИТЕРАТУРА 1. Катаева А.В. Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов: дисс…. канд. фармацевт. наук. / Перм. гос. фармацевт. акад. – Пермь, 2000. – С.60. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: практ. пособие. – 15 изд. – М.: “Новая волна”, 2005. – С.475. 3. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000, с.312-313. Формула изобретения
Применение 4-Ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-она в качестве средства, обладающего антикоагулянтной активностью.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
, см-1): 1648 (СО), 1706 (CON), 3150 (С(3)OH), 3360 (NH), 3420 (AlkOH).
, м.д.): 2.11 (3Н, s, СН3СО), 2.74 (1Н, m, 
), 3.03 (2Н, m, C(4)H2), 3.12 (1H, m, 
, 3.25 (1Н, m, 
), 3.68 (1Н, m, 
), 3.73 (2Н, m, C(5)H2), 5.13 (1Н, s, C(5)H), 7.16 (3Н, Наром), 7.24 (2Н, Наром), 9.40 (1Н, b.s, NH).