Патент на изобретение №2159232

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛГУАНИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Описываются новые производные 4-сульфонил- или 4-сульфонил-бензоилгуанидина формулы I, где R⁶ -алкил с 1 – 4 атомами углерода или фенил, n = 1 или 2, а также их физиологически переносимые соли, проявляющие противоаритмические свойства и действующие как ингибиторы клеточного Na⁺/H⁺-антиносителя. Описывается также способ их получения и композиция на их основе. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Изобретение относится к производным орто-замещенных 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензоилгуанидина формулы I

где R¹ обозначает A, CF₃, CH₂F, CHF₂, C₂F₅, CN, NO₂ или Hal,
R² обозначает – SO_n, -R⁶, – SO₂NR⁵, NO₂ или CF₃,
R³ обозначает H, Hal, A, OH, OA, CN, NO₂, CF₃, CH₂F, CHF₂, C₂F₅ или CH₂CF₃,
R⁴ и R⁵ соответственно обозначают независимо друг от друга H, A, циклоалкил с 5-7 C-атомами, циклоалкилметил с 4-8 C-атомами, Ph или -CH₂-Ph,
или же
R⁴ и R⁵ обозначают вместе также алкилен с 4-5 C-атомами, причем CH₂-группа может быть замещена также через CO, O, S, NH, N-A или N-CH₂-Ph,
R⁶ обозначает A, Ph, Het или C₃-C₇-циклоалкил,
Het обозначает одно- или двухядерный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл с 1-4 N, O-, и/или S-атомами, связанный через N или C, который не замещен или может быть замещен однократно, двухкратно или трехкратно Hal, SH, SA, NH₂, NHA, NA₂, CF₃, A, OH, OA, CN, NO₂, NHA, NA₂ и/или карбонильный кислород,
A обозначает алкил с 1-6 C-атомами,
Hal обозначает F, Cl, Br или 1,
Ph обозначает незамещенный или замещенный однократно, двухкратно или трехкратно A, OA, NR⁴R⁵, F, Cl, Br, 1 или CF₃ фенил и
n обозначает 1 или 2,
и к их физиологически не вызывающим опасений солям.

В основе изобретения стояла задача найти новые соединения с ценными свойствами, особенно такие соединения, которые можно применять для изготовления лекарственных средств.

Было найдено, что соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли при хорошей переносимости имеют ценные фармакологические свойства.

У новых соединений речь идет об ингибиторах клеточного Na⁺/H⁺-антиносителя, т.е. об активных веществах, которые тормозят Na⁺/H⁺-механизм обмена клеток (Diising et al., Med. Klin. 87, 378-384 (1992) и представляют, следовательно, хорошие противоаритмические средства, которые применяют особенно для лечения аритмий, появляющихся как следствие недостатка кислорода.

Самым известным активным веществом из группы ацилгуанидинов является амилорид. Однако это вещество показывает, главным образом, понижающее кровяное давление и салуретическое действие, что особенно нежелательно при нарушениях сердечного ритма, в то время как противоаритмические свойства выражены лишь очень слабо.

Кроме того, соединения с подобной структурой известны, например, из европейского патента 0416499.

Предметом изобретения являются соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли.

Соединения согласно изобретению данной заявки показывают хорошее кардиозащитное действие и поэтому особенно применяются для лечения инфаркта, для профилактики инфаркта и для лечения стенокардии. Далее, эти вещества противодействуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим поражениям, так что они могут вследствие этого лечить первично или вторично вызванные заболевания. Активные вещества хорошо подходят также для профилактических применений.

На основании защитных действий этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях получаются отсюда другие возможности применения при хирургических вмешательствах для защиты временно недостаточно снабжаемых органов, при трансплантации органов для защиты заимствованных органов, при ангиопластических вмешательств в деятельность сосудов или сердца, при ишемиях нервной системы, при лечении шоковых состояний и для профилактического предотвращения эссенциальной гипертонии.

Соединения можно применять также как терапевтические средства при обусловленных пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, поздние осложнения от диабета, опухолевые заболевания, фибромные заболевания, особенно легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов. Кроме того, эти вещества применяют для диагноза для распознавания болезней, которым сопутствует повышенная активность Na⁺/H⁺ – антиносителя, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.

Действия соединений можно установить при помощи известных методов, которые указаны, например, N Escobales и J. Figueroa в J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) или L. Counillon. W. Scholz. H. J. Lang и J. Pouyssegur. Молекулярная фармакология 44, 1041-1045 (1993).

В качестве подопытных животных используются, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи.

Поэтому соединения можно применять как активные вещества лекарственных средств в медицине и в ветеринарии. Затем они могут найти применение как промежуточные продукты для изготовления активных веществ лекарственных средств.

В указанных формулах A обозначает алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, с 1-6, предпочтительно 1-4, особенно с 1,2 или 3 C-атомами, в частности, преимущественно метил, затем этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, потом предпочтительно втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил (3-метилбутил), гексил или изогексил (4-метилпентил).

R¹ обозначает предпочтительно A, особенно метил или этил, CF₃ или Hal, особенно F или Cl. Но может обозначать также предпочтительно CH₂ F, CHF₂ или C₂F₅. R¹ обозначает предпочтительно метил или этил.

R² обозначает предпочтительно A- SO₂, NO₂ или CF₃. Особенно предпочтительно R² обозначает H₃C- SO₂-.

R³ обозначает преимущественно H, но также A, CF₃, Cl, Br, F, CN, OA и NO₂. Один из двух остатков R² и R³ стоит преимущественно в 3- или 5-положении группы бензоила. Поскольку один из остатков обозначает A- SO₂-, то он находится предпочтительно в мета-положения к группе бензоилгуанидина.

R⁴ обозначает, предпочтительно, так же, как R⁵, H или A.

Если R⁴ и R⁵ вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа преимущественно с неразветвленной цепью, в частности, предпочтительно -(CH₂)_k-, причем к обозначает 4 или 5, но также предпочтительно -(CH₂)₂-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-NA-(CH₂)₂-, -CH₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₂– или -CH₂-NA-(CH₂)₂ или -CO-(CH₂)₃-, -CO(CH₂)₄– или -CH₂-CO-(CH₂)₂. Ph обозначает предпочтительно незамещенный или однократно замещенный через Cl, F, A, OA, NH₂, NHA, NA₂ или CF фенил.

R⁶ обозначает предпочтительно A, или же предпочтительно также незамещенный фенил, или замещенный однократно через A, Hal или CF₃ фенил, далее также предпочтительно циклоалкил с 5-7 C-атомами. R⁶ обозначает предпочтительно C₁-C₆-алкил или C₃-C₇-циклоалкил. Поскольку R⁶ нециклический остаток, он обозначает предпочтительно один из алкильных остатков, которые предпочтительно обозначают также A. Особенно предпочтительными остатками циклоалкила R⁶ могут обозначать циклопропил, циклопентил, циклогексил или их замещенные однократно через A, особенно метил, этил или изопропил, производные.

Переменная величина n обозначает 1 или 2.

Het обозначает предпочтительно F, Cl или Br.

Het представляет предпочтительно 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, далее предпочтительно 1,2,3-тиазол-1, -4- или -5-ил, 1,2,4-тиазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2H-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4H-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4,- 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил. Гетероциклические остатки можно также частично или полностью гидрировать. Het может, следовательно, обозначать также, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2-, -3- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1,2,3,6-тектрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, -1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-,3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или 8-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или 8-изохинолинил.

В общем, считается, что все остатки, как например He или Ph, которые много раз появляются, могут быть одинаковыми или различными, независимыми друг от друга.

В соответствии с этим предметом изобретения являются, в частности, такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены нижеследующими формулами от 1a до 1h, которые соответствуют формуле I, где не обозначенные подробнее остатки имеют указанное в формуле I значение, где, однако,
в 1a R¹ обозначает A и R² обозначает -SO₂-A или NO₂,
в 1b R¹ обозначает A и R⁶ обозначает алкил с разветвленной или неразветвленной цепью с 1-6 C-атомами;
в 1c R¹ обозначает A и R⁶ обозначает циклоалкил с 5-7 C-атомами,
в 1d R⁶ обозначает алкил с разветвленной или неразветвленной цепью с 1-6 C-атомами, R² обозначает – SO₂-A-, CF₃ или NO₂ и R¹ обозначает метил или этил,
в 1e R⁶ обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклоалкил с 3-7 C-атомами, или фенил, который незамещен или замещен однократно через Cl, Br, метил или CF₃, и R² находится в мета-положении к амидной группе и обозначает – SO₂-A;
в 1f R¹ и R² находятся в пара-положении друг к другу и R¹ обозначает A и R² обозначает – SO₂-A,
В 1g R⁶ обозначает фенил или метил, n = 2, R¹ обозначает метил или этил и R² находится в мета-положении к амидной группе и обозначает – SO₂-A;
в 1h R¹ обозначает метил или этил, R² обозначает SO₂-CH₃ и R⁶ обозначает метил, этил, пропил, изопропил, фенил, циклопентил или циклогексил.

Кроме того, особенно предпочитают все названные в формулах 1a-1h соединения, у которых одновременно n = 2.

Далее, предметом изобретения является способ для получения соединений формулы I по пункту 1 и их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R¹, R², R³, R⁶ и n имеют указанные выше значения и
Q обозначает Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH или другую реакционноспособную этерифицированную OH-группу или слегка нуклеофильную замещенную отходящую группу, вступает во взаимодействие с гуанидином, или что бензоилгуанидин формулы III.

где R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения,
и
R⁸ обозначает F, Cl, Br, I или H, вступает во взаимодействие с соединением формулы IV
R⁶ – SO_n – X (IV)
где R⁶ имеет указанное значение и
X обозначает H, Cl, Br или J,
в присутствии катализатора, после предыдущей металлизации или трансметаллизации,
или что бензоилгуанидин формулы V

вступает во взаимодействие с подходящим окиcлителем, или что обычно соответствующее формуле I соединение, которое однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных C-C или C-N-связей, обрабатывают восстановителем, или что обычно соответствующее формуле 1 соединение, которое однако содержит вместо одного или нескольких атомов водорода одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или что полученное основание формулы I обработкой кислотой превращают в одну из его солей.

Впрочем, соединения формулы I получают известными методами, как они описаны в литературе (например, в фундаментальных трудах как Houben Weyl, методы органической химии, изд. Георга-Тима, Штуттгарт; Органические реакции, John Wiley Sons. Inc., Нью-Йорк; и в вышеуказанной заявке на патент), а именно при условиях реакции, которые известны и пригодны для названных превращений. При этом можно использовать также известные, не упомянутые здесь подробнее варианты.

Исходные вещества в случае необходимости могут образовываться также в месте нахождения таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу превращают дальше до соединений формулы I.

Преимущественно соединения формулы I получают в результате того, что активированное производное карбоновой кислоты формулы II, причем Q представляет особенно предпочтительно Cl или -O-CH₃, превращают с гуанидином. Особенно пригодны также варианты реакций, при которых свободную карбоновую кислоту II (Q = OH) известным способом превращают до соответствующего активированного производного и последнее затем непосредственно, без промежуточного выделения, приводят в реакцию с гуанидином. Методы, при которых промежуточное выделение является излишним, представляют, например, активирование при помощи карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариант Мукаяма (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979).

Карбоновые кислоты и производные карбоновых кислот формулы II, как правило, известны. Их получают, в частности, из соответствующих галоидных соединений нуклеофильным ароматическим замещением. Обмен Hal—>SR⁶ проводят предпочтительно на кислотной стадии. Затем превращают с окислителем, как H₂O₂, надуксусная кислота, надбензойная кислота или перборат натрия.

Карбоновые кислоты формулы II или их производные получают также в результате того, что подходящие производные бензойной кислоты формулы IV

где R¹, R², R³ и R⁸ имеют указанные значения и R представляет водород или A,
металлизируют и затем вступает во взаимодействие с производным алкилсульфонила формулы IV. Подходящим основанием для металлизации является, например, диизопропиламид лития.

У названных раньше перекрестных соединений производное карбоновой кислоты или сложного эфира формулы VI, где R⁸ обозначает Cl, Br или J, превращают с металлоорганическим алкильным соединением, которое получают в месте нахождения металлизацией при помощи известного реактива металлизации из соединения формулы IV в присутствии металлического катализатора, особенно вышеназванного.

Реакция взаимодействия происходит аналогично реакции соединений III и IV. Eе описывают ниже.

Превращение реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином происходит известным образом преимущественно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе.

Ниже названы подходящие растворители для превращения соединений III и IV. Однако особенно предпочтительными растворителями являются метанол, THF, диметоксиэтан, диоксан или получаемые из них смеси, а также вода. В качестве температуры реакции пригодны, например, температуры между 20^o и точкой кипения растворителя. Времена реакции составляют между 5 мин и 12 часами. При реакции целесообразно применять ловушку кислоты. Для этого пригодны всякие виды оснований, которые не мешают самой реакции. Но особенно пригодно применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, как триэтиламин или пиридин или же избыток гуанидина.

Далее, соединения формулы I по пункту 1 можно получать в результате того, что бензоилгуанидин формулы III вступает во взаимодействие с соединением формулы IV. Исходные вещества формулы III можно получать простым способом превращением соответственно замещенных бензойных кислот или образованных из них реакционноспособных производных кислоты, как, например, галоидангидридов кислоты, сложных эфиров или ангидридов, с гуанидином в условиях реакции, которые известны и общеприняты для получения амидов. Особенно пригодны такие варианты реакции, которые указаны для превращения соединения II с гуанидином.

Соединения формулы IV, как и методы их получения, известны. Если они неизвестны, их можно получать известными методами.

Получение соединения II и взаимодействия III с соединением формулы IV осуществляют известным способом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном, инертном органическом растворителе.

При получении соединений II или при превращении соединений III и IV целесообразно также работать в присутствии основания или с избытком основной компоненты. В качестве оснований применяют предпочтительно, например, гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, алколголяты щелочных или щелочноземельных металлов, или органические основания, как триэтиламин или пиридин, которые могут применяться также в избытке и в этом случае одновременно служить растворителями.

В качестве инертных растворителей применяют, в частности, спирты, как метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол или трет.-бутанол, простые эфиры, как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) или диоксан; простые гликолевые эфиры, как этиленгликольмонометиловый или этиленгликольмоноэтиловый простой эфир (метилгликоль или этилгликоль), простой этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры как этилацетат; амиды, как гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (DMSO), хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или треххлористый углеводород; углеводороды, как бензол, толуол или ксилол. Применяют затем смеси их растворителей друг с другом.

Особенно предпочтительный принцип работы при превращении III с IV заключается в том, что соответствующий бензоилгуанидин, суспендированный в инертном растворителе, как, например, толуол, обрабатывают Pd – (II) – катализатором и затем добавляют по каплям требуемое, предварительно трансметаллизированное соединение, например соединение цинк-алкилсульфонила, формулы IV.

Другой предпочтительный вариант для получения соединения формулы I заключается в том, что соединение формулы V окисляют окислителем для сульфонилсоединения. Подходящими окислителями являются, например, перекись водорода, надуксусная кислота, пербензойная кислота или перборат натрия. Соединение формулы V можно получать, например, нуклеофильным ароматическим замещением из соответствующих галоидных соединений, причем галоген/ SR⁶-обмен происходит преимущественно на кислотной стадии, и затем переводом в бензоилгуанидин.

Сульфинил-бензоилгуанидины формулы I (n= 1) существуют в рацемической форме и могут расщепляться на энантиомеры. Эти соединения включены в изобретение как рацематы, так и в не содержащей энантиомеров форме.

Далее, соединения формулы I получают в результате того, что их высвобождают из их функциональных производных сольволизом, особенно гидролизом или гидрогенолизом.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие вещества, которые соответствуют формуле I, но вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидросигруппы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, связанного с N-атомом, несут защитную аминогруппу, особенно такие, которые вместо HN-группы несут R’-N-группу, где R’ – обозначает защитную аминогруппу, и/или такие, которые вместо H-атома гидроксигруппы несут защитную гидроксигруппу, например такие, которые соответствуют формуле I, однако вместо OH-группы несут OR”-группу, где R” обозначает защитную гидроксигруппу.

В молекуле исходного вещества могут быть также несколько одинаковых или различных защищенных амино- и/или гидроксигрупп. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, их можно во многих случаях избирательно отщеплять.

Выражение “защитная аминогруппа” общеизвестно и относится к группам, которые пригодны, чтобы защищать (блокировать) аминогруппу перед химическими превращениями, но которые можно легко удалить, после того как требуемая химическая реакция была проведена на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются особенно незамещенные или замещенные ацил-, арил- (например 2,4-динитрофенил (DNP)), аралкоксиметил- (например, бензилоксиметил (BOM) или аралкилгруппы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитные аминогруппы после требуемой реакции (или последовательности реакций) удаляют, их вид и размер не является, впрочем, критическим; однако предпочитают группы с 1 – 20, особенно с 1 – 8 C-атомами. Выражение “ацильная группа” в связи с данным способом следует понимать в самом широком смысле. Оно включает образование от алифатических, ароматических, аралифатических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильных групп и особенно алкоксикарбонил-, арилоксикарбонил- и прежде всего аралкоксикарбонил-групп. Примерами для подобных ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет. -бутоксикарбонил (BOC), 2-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (FMOC). Предпочтительные защитные аминогруппы представляют BOC, DNP и BOM, затем CBZ, бензил и ацетил.

Выражение “защитная гидроксигруппа” также общеизвестно и относится к группам, которые применяют, чтобы защищать гидроксигруппу от химических превращений, но которые можно легко удалять после того, как требуемая химическая реакция была осуществлена на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются вышеназванные незамещенные или замещенные арил-, аралкил- или ацилгруппы, затем также алкилгруппы. Природа и размер защитных гидроксигрупп не являются критическими, так как после требуемой химической реакции или последовательности реакций их снова удаляют; предпочитают группы с 1 – 20, особенно с 1 – 10 C-атомами. Примерами для защитных гидроксигрупп являются, в частности, трет.-бутил, бензил, p-нитробензоил, p-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочитают бензил и ацетил.

Применяемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы I можно получать обычными методами, которые описаны, например, в названных фундаментальных трудах и заявках на патенты, например, превращением соединений, которые соответствуют формулам II и III, причем однако по меньшей мере одно из этих соединений содержит защитную группу вместо H-атома.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных проводят в зависимости от использованной защитной группы при помощи, например, сильных кислот, обычно при помощи трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, но также при помощи других сильных неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота, при помощи сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота или сульфокислоты, как бензол- или p-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда требуется.

В качестве инертных растворителей применяются предпочтительно органические, например, карбоновые кислоты, как уксусная кислота, простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF) или диоксан, амиды, как диметилформамид (DMF), галогенированные углеводороды, как дихлорметан, затем также спирты, как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вышеназванных растворителей. Трифторуксусную кислоту применяют предпочтительно в избытке без добавки другого растворителя, хлорную кислоту применяют в форме смеси из уксусной кислоты и 70%-ой хлорной кислоты в отношении 9:1. Температуры реакции для расщепления составляют обычно между около 0 и около 50^o; предпочтительно работают между 15 и 30^o (комнатная температура).

BOC-группу можно отщеплять, например, с 40%-ой трифторуксусной кислотой в дихлорметане или приблизительно с 3 – 5 н. HCl в диоксане, FMOC-группу приблизительно с 5 – 20%-ым раствором диметиламина, диэтиламина или пиперидина в DMF при 15-50^o. Отщепление DNP-группы проводят, например, также при помощи приблизительно 3-10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в DMF/воде при 15 – 30^o.

Удаляемые гидрогенолизом защитные группы (например, BOM, CBZ или бензил) можно отщеплять, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, обычно на носителе, как уголь). При этом в качестве растворителей применяют вышеуказанные, особенно, например, спирты, как метанол или этанол или амиды как DMF. Гидрогенолиз осуществляют, как правило, при температурах между около 0 и 100^o и при давлениях между около 1 и 200 бар, предпочтительно при 20 – 30^o и при 1 – 10 бар. Гидрогенолиз CBZ-группы хорошо удается, например, на 5-10%-ном Pd-C в метаноле при 20 – 30^oC.

Основание формулы I при помощи кислоты можно переводить затем в соответствующую кислую аддитивную соль. Для этого превращения применяют кислоты, которые дают физиологически не вызывающие опасений соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например серная кислота, азотная кислота, галоидводородные кислоты, как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, затем органические кислоты, особенно алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые кислоты, сульфокислоты или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, p-толуолсульфокислота, нафтил-, моно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота.

Соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно применять для изготовления фармацевтических лекарственных форм, особенно нехимическим путем. При этом они могут вместе по меньшей мере с твердым, жидким и/или полужидким веществом-носителем или вспомогательным веществом и, в случае необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами образовывать подходящую дозировочную форму.

Далее, предметом изобретения являются средства, особенно фармацевтические лекарственные формы, содержащие по меньшей мере соединение формулы I и/или одну из его физиологически не вызывающих опасений солей.

Эти лекарственные формы можно применять как лекарственные средства в медицине или в ветеринарии. В качестве веществ-носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например орального), парентерального или топического назначения и которые не вступают в реакцию с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат особенно таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли, для ректального применения служат свечи, для парентерального применения служат растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты, для топического применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, распылители, пены, аэрозоли, растворы (например, растворы в спиртах, как этанол или изопропанол, ацетонитрил, DMF, диметилацетамид, 1,2-пропандиол или их смеси друг с другом и/или с водой) или пудры. Новые соединения можно также подвергать лиофилизации и полученные продукты лиофилизации применять для изготовления, например, препаратов для инъекций.

Для топического применения особенно подходят также липосомальные лекарственные формы. Указанные лекарственные формы могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как смазывающие средства, консерванты, стабилизаторы, и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для воздействия на осмостическое давление, буферные вещества, красящие вещества, вкусовые вещества и/или ароматические вещества. Они могут, если требуется, содержать также одно или несколько других активных веществ, например один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически не вызывающие опасений соли можно назначать человеку или животным, в частности млекопитающим, как обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыши, и применять при терапевтическом лечении организма человека или животного, а также при борьбе с заболеваниями, особенно при терапии и/или профилактике расстройств сердечно-сосудистой системы. Поэтому их применяют для лечения аритмий, особенно если последние вызваны недостатком кислорода, стенокардии, инфарктов, ишемий нервной системы, как, например, инсульта или отека мозга, состояний шока и для профилактического лечения.

Далее, вещества можно применять в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которых играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фиброзы и гипертрофии и гиперплазии органов, особенно при заболеваниях предстательной железы.

При этом соединения согласно изобретению назначают, как правило, по аналогии с известными противоаллергическими средствами, например априндин, предпочтительно при дозировках между приблизительно 0,01 и 5 мг, особенно между 0,02 и 0,5 мг на единицу дозировки. Ежедневная дозировка составляет предпочтительно между приблизительно 0,0001 и 0,1, особенно между 0,0003 и 0,01 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента зависит однако от самых различных факторов, например, от эффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от питания, от времени приема и от способа приема, от скорости выделения, от комбинации лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое действует терапия. Предпочитают оральное применение.

В нижеследующих примерах “обычная переработка” обозначает:
Если требуется, добавляют воду, подкисляют, экстрагируют или промывают органическим растворителем, как этилацетат, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и очищают хроматографией и/или кристаллизацией.

Пример 1:
900 мг Na растворяют в 30 мл метанола, добавляют 3 г хлористого гуанидина, перемешивают 30 минут при комнатной температуре и фильтруют. После удаления растворителя и промывки толуолом остаток поглощают 30 мл простого этиленгликольмонометилового эфира и добавляют к раствору 1 г хлорангидрида 2-метил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензойной кислоты/ получаемого превращением 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с Na-метилтиолатом, последующим окислением с перборатом Na, переводом в хлорангидрид, например, при помощи SOCl₂/ в 40 мл простого этиленгликольмонометилового эфира. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре, разбавляют 100 мл ледяной воды и добавляют 10 мл 1 н. HCl. Затем дважды промывают по 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и устанавливают величину pH 9. После обычной обработки и удаления растворителя получают после перекристаллизации из простого диэтилового эфира N-диаминометилен-2-метил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензамид, F. 238-240^oC.

По аналогии получают путем взаимодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил бензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, F.235-237^oC,
с хлорангидридом 2-метил-4-этилсульфонил-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-этилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфонил-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфонил-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пентилсульфонил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-(2-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пентилсульфонил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-(3-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-трет. -бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-трет.бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-гексил-сульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклопропилсульфонил-5-метилсульфонил бензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-циклопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-метилсульфонил -бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-циклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты,
N-диаминометилен-2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклогептисульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4,4-ди-(метилсульфонил)-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-этилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-этилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-бутилсульфонил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бутилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-пентилсульфонил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(3-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-трет. -бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-трет. -бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-изопропилсульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-гексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-гексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсульфонил-5- метилсуфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклогексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклогексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5- метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклобутисульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклогептилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклогептилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
Пример 2:
Аналогично примеру 1 путем взаимодействия 1,8 г хлорангидрида 2-метил-4-метилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты /получаемого реакцией сложного метилового эфира 2-метил-4-бром-5-нитро-бензойной кислоты с хлоридом метилтиоцинка в присутствии Pd -(II)-/1,1′-бис- (дифенилфосфино)-ферроцен/- хлорида с Cu 1, последующим окислением с H₂O₂, омылением и переводом в хлорангидрид кислоты, например, с SOCl₂/ с 1,5 г гуанидина в метаноле получают N-диаминометилен-2-метил-4-(метилсульфонил)-5-нитро-бензамид.

Аналогично получают путем взаимодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-этилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-этилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-бутилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-пентилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-пентилсульфонил)-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-пентилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-гексилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклопропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклопропилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопентисульфонил)-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-метилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-этилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-этилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-бутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-бутилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-бутилсульфонил)-5-нитро-бензойной
кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бутилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-пентилсульфонил)-3-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-фенилсульфонил)-5-нитрол-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(3-пентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-пентилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-трет.-бутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-трет.-бутилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-изопропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-изопропилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-гексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-гексилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклопропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклопентилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклогексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклогексилсульфонил-5-нитробензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-нитро-бенамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклобутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклобутилсульфонил-5-нитро-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклогептилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклогептилсульфонил-5-нитробензамид.

Пример 3.

Анлогично примеру 1 путем взаимодействия 1,8 г хлорангидрида 2-метил-4-метилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты /получаемого реакцией сложного метилового эфира 2-метил-4-бром-5-трифторметил-бензойной кислоты с хлоридом метилтиоцинка в присутствии Pd-(II)-/1,1′-бис-(дифенилфосфино)- ферроцен/-хлорида и Cu1, последующим окислением с H₂O₂, омылением и переводом в хлорангидрид кислоты, например, с SOCl₂/ с 1,5 г гуанидина в метаноле получают N-диаминометилен-2-метил-4-(метилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид.

Аналогично получают путем взаимодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-этилсульфонил-5-трифторметилбензойной кислотой
N-диаминометилен-2-метил-4-этилсульфонил-5-трифторметилбензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфонил-5-трифторметилбензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфонил-5-трифторметилбензамид,
с хлорангидридом 2-метил-бутилсульфонил-5-трифторметилбензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-трифторметилбензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-пентилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-пентилсульфонил)-5-трифтор-метил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульфонил-5-трифторметилбензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-изопропил сульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-гексилсульфонил-5-трифторметилбензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклогексилсульфонил-5- трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-трифторметил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом-2-этил-4-фенилсульфонил -5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-фенилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-метилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-этилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-этилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-пропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-пропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-бутилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бутилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-пентилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-пентилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(3-пентитлсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-трет.-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-трет.-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-изопропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-изопропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-гексилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-гексилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклопентилсульфонил-5-триформетил- бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсульфонил-5-триформетил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклогексилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклогексилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-трифторметил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклобутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклобутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты N-диаминометилен-2-этил-4-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензамид.

Пример 4:
700 мг N-диаминометилен-2-метил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензамида /получаемого по примеру 1/ суспендируют в 50 мл воды и разбавляют при перемешивании с помощью 1,8 мл в 1 н. HCl. После фильтрования и лиофилизации получают N-диаминометилен-2-метил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензамид, гидрохлорид, точка плавления > 240^o.

По аналогии из свободных оснований получают следующие гидрохлориды:
N-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид, точка плавления > 260^oC,
N-диаминометилен-2-метил-4-циклопропилсульфонил- 5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид,
N-диаминометилен-2-метил-4-этилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид,
N-диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид,
N-диаминометилен-2-метил-4-циклопентилсульфонил- 5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид,
N-диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульфонил- 5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид,
N-диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульфонил-5-нитро-бензамид, гидрохлорид,
N-диаминометилен-2-метил-4-метилсульфонил-5-нитро-бензамид, гидрохлорид,
N-диаминометилен-2-метил-4-метилсульфонил-5-трифторметил- бензамид, гидрохлорид
N-диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульфонил-5-трифторметил- бензамид,
N-диаминометилен-2-этил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензамид, гидрохлорид
N-диаминометилен-2-этил-4-метилсульфонил-5-нитро-бензамид, гидрохлорид
N-диаминометилен-2-этил-4-метилсульфнил-5-трифторметил- бензамид, гидрохлорид
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсульфонил-5метилсульфонил- бензамид, гидрохлорид
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсульфонил- бензамид, гидрохлорид
N-диаминометилен-2-этил-4-бутил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид
Пример 5:
Суспензию 1 г N-диаминометилен-2-метил-4-хлор-5-метилсульфонилбензамида /получаемого взаимодействием 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензоилхлорида с гуанидином в присутствии триэтиламина/, 7 мл тиофенола и 6 г K₂CO₃ нагревают 90 минут до 180^o. Растворяют в воде, экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и выпаривают. Получают N-диаминометилен-2-метил-4-(2-метилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамид, из которого после обработки при помощи 1,5 г пербората натрия в 30 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2 часов при 60^o в водяной бане получают после обычной переработки N-диаминометилен-2-метил-4-(2-метилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид.

Пример 6:
Аналогично примеру 5 окислением соответствующих тиосоединений, которые можно получать также превращением хлорангидрида N-диаминометилен-2-алкил-4-арилтио (или 4-алкилтио)-5-метилсульфонилбензойной кислоты с гуанидином в присутствии основания, получают следующие фенил-замещенные N-диаминометилен-2-алкил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонилбензамиды:
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-трифторметил-фенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-трифторметил-фенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметил-фенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенилсульфонил)- 5-метил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-хлорфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-)4-хлорфенилсульфонил)- 5-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилтио)-5- метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(трифторметил-фенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-трифторметил-фенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-трифторметил-фенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил-фенилтио)- 5-метилсульфонил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил)- 5-метилсульфонил-бензамид.

Пример 7:
Аналогично примеру 1 путем взаимодействия 1,3 г хлорангидрида 2-метил-4-метилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты /получаемого реакцией 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с метантиолатом Na, последующим неполным окислением с перекисью водорода и переводом в хлорангидрид, например, с SOCl₂/ с гуанидином получают после обычной переработки и перекристаллизации из простого диэтилового эфира N-диаминометилен-2-метил-4-метилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид.

Аналогично получают путем взаимодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, F. 235-237^o,
с хлорангидридом 2-метил-4-этилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-этилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-бутилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфинил)-5-метилсульфонил- бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бутилсульфинил)-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-пентилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с 2-метил-4-(2-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензоной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-(2-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-трет. -бутилсульфонил-5-метилсульфинил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-трет. -бутилсульфинил-5-метилсульфонилбензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульфинил-5-метилсульфинил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-гексилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклопропилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклопентилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфинил) -5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклобутилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-метил-4-циклогептилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-фенилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4,5-ди-(метилсульфинил)-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4,5-ди-(метилсульфинил)-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-этилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-этилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-пропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-пропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-бутилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-бутилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бутилсульфинил) -5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-пентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-пентилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом-2-этил-4-(2-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(пентилсульфинил)-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(3-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-трет. -бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-трет.-бутилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-изопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-изопропилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-гексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-гексилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклобутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклобутилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид,
с хлорангидридом 2-этил-4-циклогептилсульфинил-5-метилсульфонил- бензойной кислоты
N-диаминометилен-2-этил-4-циклогептилсульфинил-5-метилсульфонил- бензамид.

Пример 8:
К суспензии 1 г N-диаминометилен-2-метил-4-бром-5-нитро-бензамида /получаемого путем взаимодействия 2-метил-4-бром-5-метилсульфонил-бензоилхлорида с гуанидином в присутствии триэтиламина/ в 70 мл THF присоединяют по очереди 20 мг Pd-(II)-/1,1′-бис-(дифенил-фосфин)-ферроцен/-хлорида, 10 мг Cul и 2 эквивалента хлористого фенилсульфинил-цинка, растворенного в 10 мл THF, и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Затем после фильтрования, удаления растворителя и обычной переработки получают N-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфинил-5-нитро-бензамид, из которого после обработки разбавленным водным раствором HCl и сублимационной сушки получают соответствующий гидрохлорид.

Пример 9:
Аналогично примеру 6 окислением соответствующих тиосоединений, которые, как описано выше, можно получать путем взаимодействия хлорангидрида 2-алкил-4-арилтио-5-нитро-бензойной кислоты с гуанидином в присутствии основания, получают следующие арил-замещенные N-диаминометилен-2-алкил-4-арилсульфонил-5-нитро-бензамиды:
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилтио) -5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилтио) -5-нитро-бензамид,
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилтио)-5-нитро-бензамид,
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-трифторметил-фенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилтио) -5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил) -5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилсульфонил)- 5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-трифторметил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид,
Пример 10:
Аналогично примеру 6 окислением соответствующих тиосоединений, которые, как описано выше, можно получать превращением хлорангидрида 2-алкил-4-арилтио-5-трифторметил-бензойной кислоты с гуанидином в присутствии основания, получают следующие фенил-замещенные N-диаминометилен-2-алкил-4-фенилсульфонил-5-трифторметилбензамиды:
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилтио) -5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилтио) -5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилтио) -5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилтио) -5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилтио) -5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилтио) -5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилтио) -5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(2-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(2-трифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенил)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-хлорфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-хлорфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(2-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(2-трифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(3-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида,
N-диаминометилен-2-этил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид,
из N-диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида
N-диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид.

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим лекарственным формам:
Пример A: ампулы для инъекций
Раствор 100 г активного вещества формулы I и 5 г динатрийгидрогенфосфата в 3 литрах двукратно дистиллированной воды доводят при помощи 2 н. соляной кислоты до pH 6,5, фильтруют в стерильных условиях, разливают в ампулы для инъекций, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула для инъекций содержит 5 мг активного вещества.

Пример B: свечи.

Расплавляют смесь 20 г активного вещества формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества.

Пример C: раствор.

Готовят раствор из 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄ 2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄ 12H₂O и 0,1 г хлористого бензалкония в 940 мл двукратно дистиллированной воды. Устанавливают величину pH 6,8, наливают до 1 литра и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.

Пример D: мазь.

Смешивают 500 мг активного вещества формулы I с 99,5 г вазелина при асептических условиях.

Пример E: таблетки.

Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют обычным образом в таблетки, так чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.

Пример F: драже.

Аналогично примеру E прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример G: капсулы.

2 кг активного вещества формулы I вносят обычным образом в капсулы из твердой желатины, так чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.

Пример H: ампулы.

Раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 литрах двукратно дистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, заливают в ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.

Отчет о фармакологических испытаниях I
Ингибирование аритмии у анестезированных крыс с лигированием коронарной артерии при использовании EMD 87580 в сравнении с HOE 642
Метод
Находящимся в сознании крысам перорально вводили EMD 87580 или HOE 642. После анестезии примерно через 45 минут крыс готовили для окклюзии коронарной артерии, которую осуществляли через 60 минут после перорального введения.

Крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг внутривенно и 40 мг/кг подкожно). Делали трахеотомию для искусственной вентиляции легких комнатным воздухом с использованием дыхательного аппарата для грызунов с объемом воздуха, обмениваемого за одно дыхание 15 мл/кг и скоростью 40 ударов в минуту.

Делали торакотомию в пятом межреберном промежутке и открывали сердце. Кусок шовного материала Synthofil USP 5/0, metr. 1 свободно огибали вокруг левой коронарной артерии у ее основания в соответствии с Selye et al, 1960 (1) для осуществления коронарной окклюзии во время эксперимента. Для записи электрокардиограммы (ЭКГ) подкожно вводили игольчатые электроды в конфигурации отведения II. Непрерывные записи кровяного давления, отведения II ЭКГ и частоты сердечных сокращений одновременно отражались на линейном самописце марки WR 3101 и на дисплее компьютера.

После полного лигирования коронарной артерии в течение 15 минут регистрировали общее количество желудочковых экстрасистол, включая те, которые возникали как желудочковая пароксизмальная тахикардия. Желудочковую фибрилляцию прекращали, слегка дотрагиваясь до сердца при помощи Q-tip с тем, чтобы предотвратить гибель животного.

Методы оценки и статистические методы
Аритмию выражали в виде желудочкового эктопического счета (Ventricular Ectopic Count (VEC)), что является суммой всех желудочковых экстрасистол в соответствии с Clark et al., 1980(2). Данные выражали как среднее значение среднестатическая ошибка. Статистические сопоставления осуществляли с использованием анализа дисперсии (ANOVA) с последующим тестом Даннетта (post hoc Dunnett test).

Результаты и выводы
Среднее значение желудочкового эктопического счета (VEC) в течение 15 минут после лигирования в группе, получавшей плацебо (контрольная группа) доходило до 1091,3126,8. EMD 87580 и HOE 642 снижали VEC дозозависимым образом (фиг. 1). Определенные графически приблизительные значения ED₅₀, определяющие 50% ингибирование VEC в сравнении с контрольными значениями, составляли 0,065 мг/кг и 0,61 мг/кг для EMD 87580 и HOE642 соответственно.

Результаты при использовании HOE642 соответствуют Scholz et al 1995 (3), показавшим значительное ингибирование желудочковых ранних экстрасистол в подобных экспериментах.

Однако, поскольку EMD 87580 обнаружил неожиданную эффективность, почти в 10 раз превышающую эффективность HOE642, можно предположить о дополнительном механизме действия этого соединения.

Литература
1. Selye H, Bajusz E. Grassos S, Mendell P. Simple tecniques for the surgical occlusion of coronary vessels in the rat. Angiology 1960; 11: 398-407.

2. Clark C, Foreman MI, Kane K.A, McDonald FM, Parratt JR. Coronary artery ligation in anesthetized rats as a method for the production of experimental dysrhythmias and for the determination of infarct size. J. Pharmacol Metho 1980; 3: 357-368.

3. Scholz W, Albus M, Counillon L, Gogelein H, Lang H-J, Linz W, Weichert A, Scholkens BA. Protective affects of HOE642, a selective sodium hydrogen exchange subtype 1 inhibitor on cardiac ischemia and reperfusion. Cardiovasc Res 1995; 29: 260-288.

Отчет о фармакологических испытаниях II
Соединение по изобретению испытывали на фармацевтическую активность в сопоставлении с выбранным соединением предшествующего уровня техники, включая ингибирование Na⁺/H⁺ – зависимого поглощения Na⁺ эритроцитами кролика, вызванное Na⁺/H⁺ – антипортерными ингибиторами.

Исследования были выполнены в соответствии с процедурой, описанной Morgan et Canessa (1990) и Baumgarth et al. (1997).

K. Morgan and M. Canessa (1990) Interactions of external and internal H⁺ and Na⁺ with Na⁺/Na⁺ and Na⁺/H⁺ exchange of rabbit red cells: evidence for a common pathway. J. Membrane Biol. 118, 193-214.

M. Baumgarth, N. Beier and R. Gericke (1997), (2-Methyl-5-(methylsulfonyl)benzoyl)guanidine Na⁺/H⁺ Antiporter Inhibitors. J. Med. Chem. 40, 2017-2034.

Результаты проведенных исследований в сравнительных целях обобщены в представленной ниже таблице 1.

Представленные числовые данные являются IC50 величинами, которые определяют концентрацию каждого вещества, необходимую до 50% ингибирования Na⁺/H⁺ – зависимого поглощения Na⁺.

Общая формула:

Не смотря на то, что структура соединения по изобретению лишь слегка отличается от структуры соединения предшествующего уровня техники, соединение по изобретению показывает значительно улучшенную и увеличенную фармацевтическую активность, продемонстрированную ингибирующим действием в сравнении с предшествующим уровнем техники.

Формула изобретения

1. Производные 4-сульфонилгуанидина формулы I

где R⁶ – алкил с 1 – 4 атомами углерода или фенил;
n = 1, 2,
а также их физиологически переносимые соли.

2. Производные 4-сульфонилгуанидина по п.1, представляющие собой: (a) N-диаминометилен-2-метил-4,5-ди(метилсульфонил)-бензамид, (b) N-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, (c) N-диаминометилен-2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид.

3. Способ получения производных 4-сульфонилгуанидина формулы I по п.1 и их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R⁶ имеет указанные значения;
Q обозначает Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH или другую реакционноспособную этерифицированную OH-группу или легко нуклеофильно замещаемую отходящую группу,
вводят во взаимодействие с гуанидином, и/или полученное основание формулы I обработкой кислотой превращают в одну из его солей.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, на основе активного вещества и обычных добавок, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере производные 4-сульфонилгуанидина формулы I по пп.1 и 2 и/или одну из его физиологически переносимых солей в эффективном количестве.

РИСУНКИ