Патент на изобретение №2312101
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ЦИС-ИМИДАЗОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси, -СН2OCH3 и -CH2OCH2CH3, или один из Z1, Z2 или Z3, означает водород, а два других каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -OCH2CH2R1, -CH2-морфолино, -OR2, -ОСН2CF3, -ОСН(СН3)СН2OH и -COOQ, где Q выбирают из ряда водород и C1-С6алкил, или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- и 6-членных ненасыщенных циклов, и 5- и 6-членных насыщенных циклов, которые содержат по меньшей мере один атом кислорода в качестве гетероатома, где R1 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)2 и ненасыщенные 5-членные циклы, содержащие по меньшей мере один атом азота или кислорода в качестве гетероатома, и где R2 означает 3-6-членный насыщенный цикл, a Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где Z4 выбирают из ряда С1-С2алкил, C1-С6алкокси, -ОН, -SCH3, -CF3, -NO2, -COOQ2, -N(СН3)2, -OCH2-фенил, -Cl, -Br, -F, -OCH2COQ1, насыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом выбран из N и О, и где Q1 выбирают из ряда ОН, -NH2 и OC1-С6алкил, Q2 выбирают из ряда водород и C1-С6алкил, Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси, -CH2ОСН3 и -СН2ОСН2СН3 или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF3, -СН2OCH3, -СН2OCH2СН3, -OCH2CH2R1, -СН2-морфолино, -OR2, -OCH2CF3, -ОСН(СН3)СН2OH и -COOQ, где Q выбирают из ряда водород и C1-С6алкил, или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других вместе с двумя атомами углерода, включая связи между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- и 6-членных ненасыщенных циклов и 5- и 6-членных насыщенных циклов которые содержат по меньшей мере один атом кислорода в качестве гетероатома, где R1 выбирают из ряда -F, -ОСН3, -N(СН3)2 и ненасыщенные 5-членные циклы, содержащие по меньшей мере один атом азота или кислорода в качестве гетероатома, и где R2 означает 3-6-членный насыщенный цикл, а Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C 2. Соединение по п.1, где Y1 и Y2 каждый независимо выбирают из -Cl, -Br. 3. Соединение по п.2, где один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других независимо выбирают их ряда C1-С6алкокси, -ОСН2CF3 и -ОСН2СН2F. 4. Соединение по п.1, где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо выбирают из ряда C1-С6алкокси или один из Z1, Z2 или Z3 означает водород, а два других независимо выбирают их ряда C1-С2алкил и C1-С6алкокси. 5. Соединение формулы II
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где Z4 выбирают из ряда C1-С2алкил, C1-С6алкокси, -ОН, -SCH3, -CF3, -NO2, -COOQ2, -N(СН3)2, -ОСН2-фенил, -Cl, -Br, -F, -OCH2COQ1, насыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом выбран из N и О, и где Q1 выбирают из ряда ОН, -NH2 и OC1-С6алкил, Q2 выбирают из ряда водород и C1-С6алкил, Y1 и Y2 независимо выбирают из ряда -Cl, -Br, -NO2, -C 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3,4-триметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, г) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензойной кислоты, д) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-6-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-нафталин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, ж) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,4-диметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, и) 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, к) 2-(3-бром-4-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, л) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, н) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, о) этиловый эфир {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси} уксусной кислоты, п) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, р)4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, с) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, т) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метокси-2-пропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диизопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, х) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и ц) трифторацетат4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)фенил)]-4,5-дигидро-1Н-имидазола. 7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изобутокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этокси-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, г) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, д) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-5-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этокси-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, ж) 2-(4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, и) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-трифторметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, к) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, л) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(1-этилпропокси)-4-метоксифенил])-4,5-дигидро-1Н-имидазол, н) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, о) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, п) 4,5-бис-(4-цианофенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, р) 4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-4-ил]бензонитрил, с) гидрохлорид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола, т) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-хроман-8-ил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этил-2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, х) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и ц) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-1-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол. 8. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей а) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}диметиламин, б) (2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси}этил)диметиламин, в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, г) 1-(2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси}этил)-1Н-имидазол, д) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензойной кислоты, е) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, ж) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, и) 4-{3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензил}морфолин, к) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-этоксиметил-2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, л) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенил}метанол, м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метокси-5-метоксиметилфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол, н) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилфенил}метанол, о) {3-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилфенил}метанол, п) 2-(3,5-бис-метоксиметилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, р) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-гидроксиметилфенил}метанол, с) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксиметилбензоат натрия, т) {3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси} ацетат натрия, у) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-4-метоксибензоат натрия, ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-6-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и х) трифторацетат4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2,6-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола. 9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей а) 2-(4-хлор-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, б) 2-(5-хлор-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, в) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол, г) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-[4-метокси-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол, д) 2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-метоксифенокси} пропан-1-ол, е) 4,5-бис-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и ж) 4-(4-хлорфенил)-5-(4-этинилфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол. 10. Соединение по п.5, выбранное из группы, включающей а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, б) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-метилсульфанилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, в) 2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол, г) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-фторфенил)-4,5-дигидро-1 Н-имидазол, д) 2-(2-хлорфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, е) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол, ж) этиловый эфир 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]бензойной кислоты, з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, и) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, к) 2-(4-бромфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, л) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-пара-толил-4,5-дигидро-1Н-имидазол, м) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, н) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, о) 4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенол, п) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-трифторметилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, р) 2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, с) 2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-цианофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, т) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол и ф) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол. 11. Соединение по п.5, выбранное из группы, включающей а) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-метилсульфанилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, б) 4-[2,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-3Н-имидазол-4-ил]бензонитрил, в) 4-[2-(4-хлорфенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-3Н-имидазол-4-ил]бензонитрил, г) 2,4-бис-(4-хлорфенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, д) 4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-5-(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, е) 2-(2-бензилоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, ж) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, з) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, и) 2-{2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетамид, к) 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-изопропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, л) этиловый эфир{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, м) этиловый эфир {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил] фенокси} уксусной кислоты, н) гидрохлорид 4,5-бис-(4-бромфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола, о) гидрохлорид 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-изопроксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола, п) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(3-пирролидин-1-илфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, р) {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетат натрия, с) {4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенокси}ацетат натрия, т) 3-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]бензоат натрия, у) 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-орто-толил-4,5-дигидро-1Н-имидазол и ф) {2-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]фенил}диметиламин. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении MDM2, включающая соединение по любому из пп.1-11 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая пригодна для перорального или парентерального введения. 14. Соединение по любому из пп.1-11 в качестве противоопухолевого средства.
|
||||||||||||||||||||||||||
N и С
