Патент на изобретение №2311900

Изобретение относится к содержащим действующее вещество пленочным препаратам с повышенной химической стойкостью для применения в ротовой полости и введения действующих веществ через слизистую оболочку.

Изобретение также относится к способам получения содержащих действующее вещество пленочных препаратов названного выше типа.

Содержащие действующее вещество пленочные препараты обычно имеют матрицу, состоящую из одного или несколько полимеров в качестве веществ основы. В такой полимерной матрице содержится по меньшей мере одно действующее вещество, например лекарственное вещество в растворенном или диспергированном виде. Часто в матрицу вводят дополнительные вспомогательные вещества или добавки, например, с целью скорректировать различные физические или фармацевтические свойства. Пленочные препараты такого рода способны высвобождать содержащиеся в них действующие вещества в месте их применения, например в ротовой полости, где происходит их всасывание в организм.

Многие лекарственные вещества являются химически неустойчивыми и способны разлагаться, образуя продукты распада, в частности, при длительном хранении. В результате такой реакции уменьшается начальное количество действующего вещества, а образовавшиеся продукты распада могут обладать опасной токсичностью. Вследствие реакции разложения снижается стойкость лекарственных веществ. Реакция разложения обусловлена некоторыми химическими параметрами (например, температурой, световым воздействием), а также химическим составом лекарственной композиции.

В число реакций разложения, о которых следует упомянуть здесь, входят, прежде всего, окислительные реакции; они происходят с определенной интенсивностью в присутствии активного кислорода, например в присутствии пероксидов. Данные реакции представляют собой процессы самоокисления, протекающие в виде цепных реакций. Такие реакции самоокисления и лежащие в их основе механизмы в целом известны специалистам в данной области техники. Что касается, в частности, пленочных препаратов, следует принимать в расчет нежелательные окислительные процессы с учетом относительно большой площади поверхности таких препаратов, которая может подвергнуться воздействию атмосферного кислорода.

Для подавления реакций разложения такие лекарственные формы обычно изготавливают и упаковывают в условиях отсутствия кислорода, например в азотной среде, либо с участием антиокислителей.

Тем не менее, было установлено, что несмотря на данные меры предосторожности, при длительном хранении содержащих действующее вещество пленочных препаратов происходит более или менее существенное сокращение содержания действующего вещества, в особенности если речь идет о восприимчивых к окислению действующих веществах.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание содержащих действующее вещество пленочных препаратов типа, указанного в преамбуле п.1, действующее вещество у которых обладает повышенной устойчивостью. Также задачей изобретения является создание способов получения таких препаратов.

Данная задача была решена за счет препаратов и способов изготовления по настоящему изобретению.

Согласно изобретению стойкость действующего вещества в упомянутых пленочных препаратах, содержащих действующее вещество, может быть повышена в процессе его получения за счет корректировки перекисного числа препарата до максимальной величины 40, предпочтительно не свыше 15 и особо предпочтительно не свыше 5.

Перекисное число является мерой содержания пероксидов; оно показывает число миллиэквивалентов активного кислорода в пересчете на 1 кг вещества. Поскольку перекисное число составляет максимально 40, предпочтительно 15 и особо предпочтительно 5, пленочные препараты по изобретению преимущественно не содержат активный кислород.

Термин “активный кислород” означает кислород с окислительным состоянием свыше 2. В частности, данный термин подразумевает молекулярный кислород, а также пероксиды с общей структурой R-O-O-R’, в которой R и R’ означают атомы водорода, либо R означает алкильный остаток, a R’ означает атом водорода, либо R и R’ означают алкильные остатки, при этом R и R’ могут быть идентичны или отличаться друг от друга.

Было установлено, что приемлемая стойкость при хранении в течение многих месяцев может быть достигнута лишь в том случае, если относительное количество активного кислорода не превышает уровень 2 мас.%. Например, содержащее действующее вещество пленочный препарат (пастилка) может содержать 200 мг действующего вещества с молекулярной массой 250 Да, что соответствует 0,8 ммоль действующего вещества. В данном случае доля активного кислорода не должна превышать 2% данной величины, т.е. содержание активного кислорода не должно превышать 0,016 ммоль. Данная величина соответствует перекисному числу около 30. Названная пастилка может, в частности, представлять собой рассасываемую пастилку с удельной массой 500 г/м², нагрузкой действующего вещества, равной 40%, и площадью поверхности 10 см².

Более тонкие пластинки быстрого действия с меньшей нагрузкой действующего вещества имеют соответственно более низкий верхний предел содержания действующего кислорода. Если вышеназванное действующее вещество (с молекулярной массы 250 Да) содержится в пастилке в количестве 14 мг, что соответствует 0,056 ммоль действующего вещества, содержание активного кислорода не должно превышать 0,001 ммоль (что соответствуют 2%). Это соответствует перекисному числу около 14. Упомянутая пастилка может, например, иметь удельную массу 70 г/м² и нагрузку действующего вещества 20 мас.%, при этом собственный вес одной системы (пастилки) равен 70 мг.

Известно несколько способов определения перекисного числа.

(А) Наиболее широко распространенный способ заключается в том, что заданное количество тестируемого вещества вводят в реакцию с раствором хлороформной кристаллической уксусной кислоты с избытком ионов иодида и затем осуществляют повторное титрование образовавшегося иодида с использованием сульфата натрия.

(B) Менее распространенный способ, область применения которого ограничено водным раствором, заключается в том, что тестируемое вещество вводят в реакцию с ионами титана (IV) и методом фотометрии определяют перекисное число образующегося перекисного комплекса.

(C) Особо простой способ заключается в осуществлении полуколичественного перекисного теста с использованием серийно выпускаемых тестовых полосок.

В основу изобретения положен тот факт, что исходные материалы или ингредиенты композиции, используемые при изготовлении пленочных препаратов, в своем исходном состоянии часто содержат относительно высокие концентрации гидропероксидов и пероксидов. Это часто относится к полимерам, растворителям и некоторым добавкам (например, усилителям проникновения). Благодаря присутствию атмосферного кислорода и наличию примесей тяжелых металлов происходят радикальные цепные реакции, в ходе которых у молекул действующего вещества разрушаются некоторые связи, например С-Н связи в положении бензила или аллила, третичные С-Н связи и С-Н связи вблизи кислородных атомов эфира. Такие молекулы действующего вещества особо подвержены разрушающему действию пероксида.

За счет предложенного снижения перекисного числа у препарата можно с гораздо большей эффективностью сдерживать неустойчивость действующего вещества, вызванную радикальной цепной реакцией, чем это возможно обеспечить известными способами – путем добавления антиокислителей, созданием атмосферы азота. Предположительно это объясняется тем, что добавление антиокислителей или стабилизаторов не приносит результата в тех случаях, когда используемые исходные материалы, то есть компоненты композиции уже содержат относительно высокие концентрации пероксидов или радикалов гидропероксидов.

В принципе перекисное число пленочных препаратов можно определить описанными выше способами (А) или (В). В тоже время, задача растворения достаточного количества тестируемого пленочного препарата в не слишком большом количестве упомянутого выше растворителя может оказаться непростой.

Для упрощения предпочтительного способа определения содержания пероксида у каждого компонента пленочной композиции по отдельности (например, одним из вышеперечисленных способов) и последующего расчета перекисного числа композиции перекисные числа отдельных компонентов взвешивают в соответствии с их процентной долей в композиции и затем суммируют; данная сумма отображает общее перекисное число композиции. При расчете общего перекисного числа также необходимо учитывать содержание пероксида у растворителей, применяемых в процессе получения пленочных препаратов.

Расчет общего перекисного числа проиллюстрирован следующим примером.

Пленочный препарат состоит из трех компонентов X, Y и Z, при этом доля Х составляет 70 мас.%, доля Y – 20 мас.% и доля Z – 10 мас.%. Было определено, что перекисное число компонента Х равно 10, а перекисные числа компонентов Y и Z – 15 и 30 соответственно.

Общее перекисное число рассчитывается следующим образом:

(10×70/100)+(15×20/100)+(30×10/100)=7+3+3=13.

Очевидно, что перекисные числа отдельных компонентов взвешивают с учетом коэффициента, соответствующего их процентной доле в композиции.

С целью дальнейшего повышения стойкости действующих веществ, содержащихся в пленочных композициях, в предпочтительном варианте осуществления предусмотрено, что композиция содержит по меньшей мере один антиокислитель. Такими веществами, в частности, являются антиокислители, выбранные из группы, включающей аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, сульфит натрия, дисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту, токоферолы (витамин Е), токоферол ацетат, витамин А, пропилгаллат, октилгаллат, бутилоксианизол, бутилокситолуол. Помимо названных веществ существует множество приемлемых антиокислителей, применяемых в пищевой промышленности. Концентрация таких веществ предпочтительно составляет от 0,001 до 5 мас.%, особо предпочтительно от 0,01 до 3 мас.%, в каждом случае относительно массы композиции.

Пленочные композиции по изобретению имеют однослойную или многослойную полимерную матрицу. В любом случае по меньшей мере один слой матрицы содержит действующее вещество. Полимерная матрица состоит по меньшей мере из одного полимера или смеси полимеров, служащих веществом(-ами) основы. Доля полимера предпочтительно составляет от 10 до 95 мас.%, особо предпочтительно от 25 до 85 мас.% в каждом случае относительно всей массы композиции.

Толщина заявленных в изобретении пленок, содержащих действующее вещество, предпочтительно находится в пределах от 0,01 до 5 мм, особо предпочтительно от 0,05 до 1 мм.

Особо предпочтительными веществами полимерной матрицы являются следующие полимеры: простой эфир целлюлозы, в особенности этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, смеси простых эфиров целлюлозы, а также ацетат целлюлозы, поливиниловые спирты, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полиоксиэтилены, полиуретан, полиакриловая кислота, полиакрилаты, полиметакрилаты, альгинаты, пектины, желатин, крахмал и природные каучуки.

Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления изобретения матрица содержит один или несколько полимеров, выбранных из группы, включающей гидрофильные растворимые в воде полимеры или полимеры, распадающиеся в водной среде. Таким образом, путем изменения растворимости или способности распадаться в водной среде, например жидкостях тела, можно контролировать высвобождение действующего вещества из препарата.

В число гидрофильных растворимых в воде полимеров или полимеров, распадающихся в водной среде, в частности, входят: производные целлюлозы, в особенности гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза, а также поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полиакрилаты, растворимые в воде полисахариды, в особенности пуллулан, ксантан, альгинаты, декстраны и пектины, протеины, предпочтительно гелеобразующие протеины, в особенности желатин.

Согласно еще одному варианту предпочтительному осуществления по меньшей мере один слой или по меньшей мере одна поверхность препарата обладает способностью прилипать к слизистой оболочке.

Способность прилипать к слизистой оболочке зависит преимущественно от типа матрицеобразующего полимера(-ов), а также от относительного содержания таких полимеров в препарате. В число матрицеобразующих полимеров, которые могут входить в состав способной прилипать к слизистой оболочке композиции по изобретению, предпочтительно входят следующие полимеры: поливиниловые спирты (например, Mowiol®); производные целлюлозы, в особенности гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбокисметилцеллюлоза (например, Walocel), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидрокиспропилэтилцеллюлоза; крахмал и производные крахмала; желатин (различных типов); поливинилпирролидон; гуммиарабик; пуллулан, акрилаты, при этом не исключается применение любых других приемлемых исходных веществ.

В качестве действующих веществ, содержащихся в препаратах по изобретению, могут рассматриваться практически все обладающие лекарственным действием вещества, а также любые другие действующие вещества, применимые для вмешательства в физиологические процессы у людей или животных.

Препараты по изобретению в особенности применимы для введения действующих веществ, которые в силу своего химического строения восприимчивы к окислительным реакциям распада. В их число прежде всего входят действующие вещества, в состав которых входят следующие подструктуры:

– вторичные или третичные аминогруппы

– двойные С=С связи, сопряженные двойные связи

– С-Н группы в положении аллила

– третичные С-Н группы

– сульфидные группы, тиоэфирные группы или сульфоксидные группы.

Примерами таких действующих веществ являются: стероиды, такие как 17-бетаэстрадиол, гетероциклические соединения, такие как дигидропиридин (например, антагонисты кальция дигидропиридинового типа), никотин, (-)-5,6,7,8,-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)-этил]аминол]-1-нафтол, ароматические соединения, в особенности замещенные ароматические соединения (например, адреналин, салициловая кислота и производные салициловой кислоты, фенотиазин); восприимчивые к окислению биополимеры, протеины, восприимчивые к окислению вещества, такие как амин, гидроксиламин, спирты и альдегиды.

Пленочные препараты могут предпочтительно содержать одну или несколько добавок, обеспечивающих определенное действие или модулирующих химические или физические свойства, которые выбраны из группы, включающей смягчители, красители и пигменты, активаторы распада, увлажнители, вещества, усиливающие поглощение или проникновение, регуляторы рН, наполнители, вкусовые и ароматические вещества и подсластители. Специалистам в данной области техники известны фармацевтические приемлемые вещества. Общее содержание таких добавок может предпочтительно достигать 50 мас.%, особо предпочтительно от 1,0 до 15 мас.%.

В число смягчителей, например, входят вещества, выбранные из группы, включающей углеводороды, спирты (в особенности высшие спирты, такие как додеканол, ундеканол, октанол), триглицериды, поливалентные спирты, карбоксильные кислоты, производные карбоксильных кислот, простые эфиры, сложные эфиры (например диэтилфталат, n-бутиладипат, эфиры лимонной кислоты) и амины.

Матрица, содержащая действующее вещество, может содержать улучшающие физические свойства наполнители, например двуокись титана, окись цинка, мел, активированный уголь, тонкоизмельченную двуокись кремния или кукурузный крахмал.

Особо применимыми усилителями поглощения или проникновения являются вещества, выбранные из группы, включающей следующие вещества и классы веществ: насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, эфиры жирных кислот, в особенности эфиры метанола, этанола или изопропанола (например, этиловый эфир олеиновой кислоты, метиловый эфир олеиновой кислоты, метиловый эфир лауриновой кислоты, этиловый эфир лауриновой кислоты, метиловый эфир адипиновой кислоты, этиловый эфир адипиновой кислоты), жирные спирты с прямой или разветвленной цепью или их эфиры, в особенности эфиры уксусной кислоты или молочной кислоты (например, этилолеат, этиллаурат, этилпальмитат, этиллактат, пропиллактат, пропилпальмитат, пропиллаурат, пропилолеат), поливалентные алифатические спирты или полиэтиленгликоли, эфиры сорбита и жирной кислоты и их производные, которые могут быть получены путем этоксилирования, этоксилаты жирных спиртов, полиоксиэтиленовые эфиры жирной кислоты; диэтаноламид лауриновой кислоты, диэтаноламид олеиновой кислоты, диэтаноламид жирной кокосовой кислоты, D-альфа-токоферол, гексиловый эфир лауриновой кислоты, 2-октилдодеканол, декспантенол, изопропилиденовый глицерин, транскутол (= моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), DEET (= N,N-диэтил-m-толуоламид), солкетал, этанол, 1,2-пропандиол или другие короткоцепочечные спирты (например, спирты, содержащие до 6 атомов углерода), а также ментол или другие эфирные масла или компоненты эфирных масел. С целью оптимизации потока действующего вещества также может применяться сочетание двух или более усилителей.

Препараты по изобретению преимущественно применимы для доставки лекарственных средств через слизистую оболочку, например через слизистую оболочку ротовой полости, но также и другие слизистые поверхности тела. С учетом способности содержащего действующее вещество пленочного слоя прилипать к слизистой оболочке контролируемое высвобождение действующего вещества может происходить в течение длительного времени. Пленочные препараты могут предпочтительно применяться для высвобождения действующего вещества или иных веществ, например вкусовых или ароматических веществ в ротовой полости.

Кроме того, препараты по изобретению могут применяться в качестве пероральных лекарственных форм, способствующих высвобождению и/или поглощению обладающих лекарственным действием веществ в желудочно-кишечном тракте. Например, в случае рассасываемых пленочных препаратов в процессе рассасывания образуется содержащий действующее вещество раствор или суспензия, которую проглатывает пользователь и которая затем всасывается в стенки желудочно-кишечного тракта. В качестве рассасываемых систем, содержащих действующее вещество, предпочтительными являются относительно толстые пленки, толщиной предпочтительно до 5 мм, особо предпочтительно от 0,5 до 5 мм.

Тем не менее, в изобретение также относится к предназначенным для глотания пероральным пленочным лекарственным формам, высвобождение действующего вещества из которых начинает происходить лишь после попадания в желудочно-кишечный тракт. В их число также входят такие содержащие действующее вещество пленочные системы, которые после перорального введения сначала распадаются в ротовой полости на фрагменты, которые затем проглатывает пользователь.

Настоящее изобретение также относится к способам, которыми могут быть получены пленочные препараты названного выше типа.

Согласно изобретению на первой стадии получения препарата определяют перекисное число каждого из компонентов композиции, предназначенного для получения препарата в соответствии с рецептурой (включая использованные растворители).

Затем на следующей стадии выбирают компоненты композиции таким образом, чтобы сумма перекисных чисел отдельных компонентов не превышала 40, при этом перекисное число каждого компонента взвешивают в зависимости от процентной доли такого компонента в препарате.

Из выбранных таким образом компонентов композиции получают раствор, дисперсию или расплав, содержащий действующее вещество(-а) для высвобождения.

На такой раствор, дисперсию или расплав наносят покрытие при помощи ножа, валков, методом распыления или экструдирования на инертную подложку, высушивают или охлаждают, в результате чего образуется слой пленки.

Если при определении перекисного числа отдельных компонентов оказывается, что содержание пероксида слишком велико, для данного компонента выбирают заменяющий компонент (например, исходный материал другого изготовителя), возможно имеющий меньшее перекисное число, либо подвергают соответствующий компонент обработке, способной снизить содержание пероксида. С этой целью применяют обработку с использованием восстановителей, например неорганического сульфита или бисульфита, предпочтительно сульфита натрия или бисульфита натрия, в каждом случае в виде водного раствора (например, 5-30 мас.%). Для такой обработки упомянутый выше водный раствор восстановителя добавляют к соответствующему компоненту композиции, находящемуся в спиртовом растворе, предпочтительно растворе метанола или этанола. В результате такой обработки присутствующие пероксиды легко разрушаются в ходе быстротекущей реакции.

В зависимости от способности обрабатываемого компонента растворяться он может быть также растворен в водном растворе или смеси спирта и воды. Если компонент композиции или вспомогательное вещество представляет собой жидкость (например, растворитель), при осуществлении обработки водный раствор восстановителя (например, сульфит натрия) добавляют непосредственно в жидкость.

Особо предпочтительным является применение сульфита натрия или бисульфита натрия, поскольку данные вещества представляют собой фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, что делает излишней последующее разделение.

Если происходит осаждение продуктов реакции, они могут быть отделены методом центрифугирования, отстаивания или фильтрации.

После такой обработки полученные материалы практически не содержат пероксиды или могут немедленно применяться, даже если первоначальная нагрузка была значительна. Дополнительное повышение стойкости может быть достигнуто за счет применения антиокислителей, которые подавляют или замедляют образование новых пероксидов в процессе хранения систем.

Изобретение и его преимущества проиллюстрированы следующими ниже примерами.

Были получены пленочные препараты на основе следующей рецептуры.

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Сравнительный пример

Аналогично примеру 1, но без использования аскорбилпальмитата.

Пленочные препараты, состоящие из композиций, приведенных в примерах, были подвергнуты испытанию на стойкость. В ходе такого испытания пленки хранили при температуре 40°С и относительной влажности воздуха 75%, при этом через заданные промежутки времени (2 недели, 1 месяц, 3 месяца) определяли уменьшение содержания действующего вещества под действием окислительных процессов. Результаты приведены на чертеже: процентными величинами обозначено содержание продуктов распада относительно содержания действующего вещества.

Формула изобретения

1. Содержащие действующее вещество пленочные препараты для применения в ротовой полости или через слизистую оболочку, имеющие однослойную или многослойную полимерную матрицу, доля полимера в которой предпочтительно составляет от 10 до 95 мас.% относительно массы препарата, и у которой по меньшей мере один слой содержит действующее вещество, отличающиеся тем, что перекисное число препарата максимально равно 40 и что действующее вещество препарата обладает повышенной химической стойкостью.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что его перекисное число максимально равно 15, предпочтительно максимально 5.

3. Препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что относительное содержание активного кислорода не превышает 2 мас.%, при этом термин «активный кислород» относится к молекулярному кислороду, а также к содержащим кислород соединениям, в которых окислительное состояние кислорода превышает – 2, в особенности, к пероксидам с общей структурой R-O-O-R’, в которой R и R’ означают атомы водорода, либо R означает алкильный остаток, a R’ означает атом водорода, либо R и R’ означают алкильные остатки, при этом R и R’ могут быть идентичны или отличаться друг от друга.

4. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере один антиокислитель, предпочтительно выбранный из группы, включающей аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, сульфит натрия, дисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту, токоферолы (витамин Е), токоферол ацетат, витамин А, пропилгаллат, октилгаллат, бутилоксианизол, бутилокситолуол.

5. Препарат по п.4, отличающийся тем, что концентрация антиокислителя(-ей) составляет от 0,001 до 5 мас.%, особо предпочтительно от 0,01 до 3 мас.%.

6. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что матрица содержит один или несколько полимеров, выбранных из группы, включающей простой эфир целлюлозы, в особенности этилцеллюлозу пропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, смеси простых эфиров целлюлозы, а также ацетат целлюлозы, поливиниловые спирты, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полиоксиэтилены, полиуретан, полиакриловую кислоту, полиакрилаты, полиметакрилаты, альгинаты, пектины, желатин, крахмал и природные каучуки.

7. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что матрица содержит один или несколько полимеров, выбранных из группы, включающей гидрофильные растворимые в воде полимеры или полимеры, распадающиеся в водной среде, предпочтительно из группы, включающей производные целлюлозы, в особенности гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу, а также поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полиакрилаты, растворимые в воде полисахариды, в особенности, пуллулан, ксантан, альгинаты, декстраны и пектины, протеины, предпочтительно, гелеобразующие протеины, в особенности, желатин.

8. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере один слой или по меньшей мере одна поверхность препарата обладает способностью прилипать к слизистой оболочке.

9. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он содержит одну или несколько добавок, выбранных из группы, включающей смягчители, красители и пигменты, активаторы распада, увлажнители, вещества, усиливающие поглощение или проникновение, регуляторы рН, наполнители, вкусовые и ароматические вещества и подсластители.

10. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере одно действующее вещество, которое в силу своей химической структуры подвержено разрушающему действию радикалов пероксида.

11. Применение препарата по любому из предшествующих пунктов для введения обладающих лекарственным действием веществ через слизистую оболочку, предпочтительно, в ротовой полости.

12. Применение препарата по любому из предшествующих пунктов в качестве пероральной лекарственной формы для высвобождения действующих веществ в желудочно-кишечный тракт.

13. Применение препарата по любому из предшествующих пунктов для высвобождения вкусовых и ароматических веществ в ротовую полость.

14. Способ получения содержащего действующее вещество пленочного препарата для применения в ротовой полости или через слизистую оболочку, отличающийся тем, что в ходе его осуществления

(a) определяют перекисное число каждого из компонентов композиции, предназначенного для получения препарата в соответствии с рецептурой;

(b) выбирают компоненты композиции таким образом, чтобы сумма перекисных чисел отдельных компонентов не превышала 40, при этом перекисное число каждого компонента взвешивают в зависимости от процентной доли такого компонента в препарате;

(c) получают раствор, дисперсию или расплав, содержащий выбранные компоненты композиции, а также действующее вещество(-а) для высвобождения;

(d) при помощи ножа, валков, методом распыления или экструдирования на инертную подложку на такой раствор, дисперсию или расплав наносят покрытие с целью получения однослойной или многослойной полимерной матрицы, у которой по меньшей мере один слой содержит действующее вещество, а доля полимера предпочтительно составляет от 10 до 95 мас.%, затем высушивают или охлаждают, в результате чего образуется слой пленки.

15. Способ по п.15, отличающийся тем, что перекисное число в сумме равно максимально 15, предпочтительно максимально 5.

16. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что после осуществления стадии(а) по меньшей мере один компонент композиции подвергают обработке восстановителем(-ями), применимым(-и) для уменьшения содержания пероксида.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что при осуществлении названной обработки водный раствор соли неорганического сульфита или соли бисульфита, предпочтительно сульфита натрия или бисульфита натрия добавляют к компоненту композиции, находящемуся в спиртовом растворе, предпочтительно растворе метанола или этанола.

РИСУНКИ