Патент на изобретение №2311421

Схема С

Схема С является иллюстрацией альтернативного способа получения промежуточного соединения В2, в котором енольное соединение В1 переводят в соединение А3 кетонной свободной кислоты, доводя рН примерно до рН 1, с последующей стандартной реакцией сочетания для получения целевого лактонного промежуточного соединения В2.

Схема С

Схема D

Схема D является иллюстрацией альтернативного способа получения протонированного соединения В5, в котором соединение А8 протонируют кислотой НА (такой, как HCl, HBr или п-толуолсульфокислота, но не ограничиваясь ими), получая целевое соединение В5, которое можно ввести вместо соединения А8 в реакцию с соединением В2.

Схема D

Конкретные примеры синтезов

Конкретные соединения, являющиеся представительными в данном изобретении, получали согласно следующим примерам и последовательностям реакций; примеры и диаграммы, на которых приведены последовательности реакций, предложены в качестве иллюстрации для облегчения понимания изобретения и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие изобретение, которое изложено в приведенной далее формуле изобретения. Приведенные промежуточные соединения можно также использовать в последующих примерах для получения дополнительных соединений настоящего изобретения. Данные реакции можно в дальнейшем оптимизировать для повышения выходов. Специалисту в данной области техники известно, как можно было бы повысить эти выходы при помощи стандартных изменений времени реакции, температуры, растворителей и/или реагентов.

Все химические реактивы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker AC 300B (300 МГц на протоне) или Bruker AM-400 (400 МГц на протоне) с использованием Me₄Si в качестве внутреннего стандарта (s=синглет, d=дублет, t=триплет, br=уширен). APCI-MS и ES-MS регистрировали на масс-спектрометре VG Platform II.

Пример 1

[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота (соединение 2)

К раствору 2,5М н-BuLi в гексане (40 мл, 0,1 моль) в 70 мл ТГФ при -78°С прибавляли по каплям раствор 1-нафтилдиэтилфосфоната (соединение 1А, 28 г, 0,1 моль) в 60 мл ТГФ в течение 30 мин. После перемешивания еще в течение 30 мин к смеси в течение 20 мин порциями прибавляли ангидрид 2,3-нафталиндикарбоновой кислоты (соединение 1В, 20 г, 0,1 моль) через воронку для прибавления твердых веществ. По окончании прибавления суспензии давали постепенно дойти до 0°С и выдерживали при этой температуре еще в течение 1,5 ч. Прибавляли избыток NH₄Cl (насыщ., водн.) и фильтровали смесь через слой целита 545. Фильтрат экстрагировали 200 мл EtOAc и разделяли слои. Органическую фазу концентрировали (без осушки) при пониженном давлении при к.т. и остаток растирали 4Х в кипящем эфире. Остаток обрабатывали 200 мл EtOAc и доводили до рН 3 при помощи 2 н. HCl (водн.) при энергичном перемешивании. Слои разделяли и один раз промывали органическую фазу Н₂О, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая 24 г соединения 1С в виде белого порошка: Масс (ES) МН⁺=477; ВЭЖХ: 3,68 мин.

К раствору соединения 1D (4 г, 20 ммоль), содержащему 3,1 мл триэтиламина (22 ммоль) в 45 мл ДМФА, прибавляли соединение 1Е (3,8 г, 20 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и последовательно промывали Н₂О, Na₂CO₃ (10%-ным водн.), Н₂О, KHSO₄ (1 н. водн.) и Н₂О. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая 6,0 г соединения 1F в виде пены: Масс (ES) МН⁺=355.

Гидрид калия (2,3 г 35%-ной дисперсии в масле, 20 ммоль) промывали гексаном, затем обрабатывали 30 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. К этой суспензии прибавляли по каплям раствор соединения 1F (5,9 г, 16,8 ммоль) в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем перемешивали еще 0,5 ч при к.т. Смесь охлаждали до 0°С и прибавляли по каплям йодметан (15,7 г, 100 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем нагревали до к.т. и перемешивали еще 1,5 ч. Медленно прибавляли избыток 10%-ного Na₂CO₃ (водн.) при 0°С и удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Водный слой трижды экстрагировали EtOAc и объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая 6,1 г соединения 1G в виде пены: ВЭЖХ R_t=3,76 мин, 100%; Масс (ES) МН⁺=369.

Раствор соединения 1G (6,1 г, 16,5 ммоль) растворяли в 15 мл раствора 1:1 ТФУ:CH₂Cl₂ и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в CH₂Cl₂ и обрабатывали избытком 10%-ного Na₂CO₃ (водн.). Слои разделяли и водную фазу трижды экстрагировали CH₂Cl₂. Органические экстракты объединяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая 4,3 г соединения 1Н в виде вязкого масла: ВЭЖХ R_t=1,5 мин, 100%; Масс (ES) МН⁺=269.

Раствор соединения 1С (4,9 г, 10,3 ммоль), соединение 1Н (3,3 г, 12,3 ммоль) и HOBT (2,1 г, 15,4 ммоль) в 100 мл CH₃CN обрабатывали раствором DCC (2,5 г, 12,3 ммоль) в 7 мл CH₃CN. После перемешивания в течение 12 ч прибавляли 5 мл DIPEA и перемешивали реакционную смесь еще в течение 48 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель:CH₂Cl₂:МеОН при возрастании от 98:1 до 95:5), получая 6,9 г соединения 1I. ВЭЖХ R_t=4,3 мин, Масс (ES) МН⁺=727.

К раствору соединения 1I в 15 мл пиридина прибавляли 5 мл триметилбромсилана. Данную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали избытком 3 н. HCl (водн.), затем перемешивали в течение 3 ч. Белый осадок собирали и промывали водой, затем растирали в CH₃CN, получая 5,1 г соединения 1J. ВЭЖХ R_t=3,6 мин, Масс (ES) МН⁺=671. К раствору соединения 1J в 50 мл CH₃CN добавляли раствор трис(гидроксиметил)аминометана (0,9 г, 7,7 ммоль) в 7 мл Н₂О. Раствор фильтровали и фильтрат лиофилизировали после частичного концентрирования для удаления основной части CH₃CN. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из i-PrOH, получая 5,5 г соединения 2 в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ R_t=3,6 мин, 100%; Масс (ES) МН⁺=671. Анал. вычисл. для C₄₀H₃₅N₂O₆P·1,0 C₄H₁₁NO₃·1,0 I-PrOH·1,5 H₂O: C, 64,23; H, 6,54; N, 4,79; H₂O, 3,08. Найдено: C, 63,93; H, 6,40; N, 4,85; H₂O, 2,74.

В примере 1 ТСХ проводили с использованием пластинок Ватман с силикагелем 250 мкм. Препаративную ТСХ проводили на пластинках с силикагелем GF фирмы Analtech 100 мкм. Колоночную флэш-хроматографию проводили на колонках с флэш-силикагелем (40-63 мкм), а колоночную хроматографию проводили с использованием обычного силикагеля. ВЭЖХ разделения осуществляли на трех кассетах Waters PrepPak® (25 х 100 мм, Bondapak® C18, 15-20 мкм, 125 Е), соединенных в ряд; определение осуществляли при 254 нм с использование УФ-детектора Waters 486. Аналитическую ВЭЖХ проводили на колонке Supercosil ABZ+PLUS (5 см х 2,1 мм) с определением при 254 нм с использование Hewlett Packard 1100 УФ-детектора. Микроанализ выполняли в Robertson Microlit Laboratories, Inc.

По методике примера 1 и при соответствующем замещении исходных веществ, соединений и реагентов были также получены следующие соединения 1 и 3-33 по данному изобретению:

Пример 2

Альтернативный способ синтеза соединения 2

В колбе смешивали ТГФ (тетрагидрофуран) (1081,0 мл) и соединение 2В 1-нафтилдиэтилфосфонат (223,0 г, 0,7612 моль) и охлаждали примерно до -20°С при помощи охлаждающей бани с сухим льдом-метанолом. К охлажденной смеси прибавляли раствор 1М LiHMDS (1597,0 мл, 1,597 моль) в ТГФ, поддерживая температуру примерно при -20°С, получая тонкую суспензию, которую перемешивали еще в течение 30 минут. Порциями прибавляли ангидрид 2,3-нафталиндикарбоновой кислоты, соединение 2А, (158,80 г, 0,7612 моль) в течение 1 ч, поддерживая температуру смеси примерно при -20°С. Капельную воронку и стенки колбы обмывали ТГФ (100,0 мл), отставляли охлаждающую баню и повышали температуру смеси примерно до 5°С в течение 1,5 ч. Как только реакция завершалась (определяли методом ВЭЖХ), конечный рН смеси доводили примерно до рН 5, медленно добавляя 6N HCl (422 мл, 2,34 моль), поддерживая температуру смеси примерно при 5°С. Смесь перемешивали еще 30 мин примерно при 5°С, получая сырой продукт в виде мелкого белого твердого вещества. Сырой продукт фильтровали на фарфоровом фильтре. После этого влажное твердое вещество промывали водой (1000,0 мл), оставляли для фильтрования на ночь, затем сушили при 70°С, получая дилитиевую соль соединения 2С (365,1 г, масс. выход: 100,6%). Соединение 2С использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

В колбу помещали метанол (2500,0 мл) и воду (360,0 мл) и перемешивали. К раствору при перемешивании прибавляли соединение 2С (365,1 г, 0,7612 моль) и промывали колбу метанолом (100,0 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем в течение 2 мин прибавляли 12 н. HCl (80,0 мл, 0,960 моль), по мере чего суспензия превращалась в мутный раствор. Этот раствор перемешивали при к.т. до тех пор, пока не начиналась кристаллизация, затем охлаждали примерно до 5°С в течение 1 ч, получая сырой продукт в виде белого гранулированного твердого вещества. Продукт фильтровали и промывали водой (500,0 мл), затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре примерно 50°С, получая соединение 2D (280 г, мас. выход: 77,3%).

В колбе смешивали соединение 2D (199,8 г) и ТГФ (2 л), затем перемешивали и охлаждали до температуры от около 0°С до около 5°С. В колбу добавляли NMM (4-метилморфолин) (51,5 мл), поддерживая температуру смеси при температуре от около 0°С до около 5°С. Затем смесь перемешивали еще 15 мин или до получения раствора. Порциями прибавляли IBCF (изобутилхлорформиат) (56 мл), поддерживая температуру смеси при температуре от около 0°С до около 15°С. По окончании прибавления температуру смеси повышали до температуры от около 20°С до около 25°С, затем перемешивали в течение 1 ч. По окончании реакции соли NMM отфильтровывали, промывали ТГФ (150 мл) и оставляли сушиться. Затем фильтрат смешивали с н-гептаном (2,5 л) в течение примерно 10 мин, а затем перемешивали при температуре от около 20°С до около 25°С в течение примерно 30-45 мин. В течение примерно 10 мин добавляли еще н-гептана (1,5 л). После этого смесь охлаждали до температуры от около 0°С до около 5°С и оставляли для формирования суспензии в течение 1,5 ч. Полученную суспензию фильтровали и промывали н-гептаном (250 мл), оставляли сушиться на воздухе примерно на 30 мин, а затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре от около 45°С до около 50°С, получая соединение 2Е (165 г, масс. выход: 88,4%).

В колбе смешивали DCM (хлористый метилен) (600 мл) и 2-нафтоилхлорид соединение 2F (189,0 г) и перемешивали до растворения. Затем через капельную воронку прибавляли гидрохлорид гидрата 4-пиперидона, соединение 2G (150 г) и NaHCO₃ NaHCO₃ (гидрокарбонат натрия) (260,0 г). Для промывания воронки использовали DCM (300 мл), а полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. По завершении реакции (определяли методом ВЭЖХ) в колбу добавляли воду (2,6 л) и энергично перемешивали смесь для растворения NaHCO₃. Через промежуток времени от около 5 до около 10 минут давали слоям разделиться примерно в течение 30 минут. Водный слой отделяли. Снова добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (300 мл) и перемешивали смесь в течение от около 5 до около 10 минут. Слоям давали разделиться примерно в течение 30 минут и отделяли водный слой. Добавляли воду (300 мл) и осторожно перемешивали смесь в течение от около 5 до около 10 минут. Слоям давали разделиться примерно в течение 30 минут и отделяли органический слой (˜960 мл), содержащий соединение 2Н (концентрация соединения 2Н в DCM: 235,98 мг/мл, вычисленная масса соединения 2Н в DCM: 226,54 г, вычисленный масс. выход: 93,46%).

В колбе смешивали соединение 2Н (˜50 г, ˜265 мг/мл в DCM) и уксусную кислоту (4,9 мл) и охлаждали смесь до температуры от около 0°С до около 5°С. Порциями добавляли 2,0М MeNH₂ (метиламин) (296 мл) в ТГФ, поддерживая смесь при температуре от около 0°С до около 19°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали примерно в течение 30 минут. После этого порциями прибавляли NaBH(OAc)₃ (триацетоксиборгидрид натрия) (51,4 г), поддерживая раствор при температуре от около 19°С до около 27°С. Смесь оставляли для созревания примерно на 40 минут при температуре от комнатной до около 27°С. По завершении реакции (определяли методом ВЭЖХ) добавляли воду (500 мл), поддерживая раствор при температуре примерно ниже 30°С. Затем к смеси прибавляли гидроксид натрия (115 мл, 5% масса/объем в воде) для повышения рН от около рН 10 примерно до рН 11. Смесь энергично перемешивали в течение от около 3 до около 10 мин. Слои разделяли и отделяли водный слой. Добавляли воду (143 мл) и перемешивали смесь в течение от около 3 до около 10 мин. Слои снова разделяли и отделяли органический слой, содержащий соединение 2I (концентрация соединения 2I в DCM: 0,229 мг/мл, вычисленная масса соединения 2I в DCM: 45,18 г, вычисленный масс. выход: 85,3%).

Соединение 2I (150 мл, 0,069 моль) помещали в раствор CH₂Cl₂:ТГФ (150 мл, 1:8) и концентрировали в вакууме, поддерживая смесь при температуре примерно ниже 40°С при помощи охлаждающей бани. К густому маслу порциями прибавляли 2-бутанон (320 мл) для переноса этого масла в другую колбу. Смесь перемешивали и добавляли EtN(I-Pr)₂ (диизопропилэтиламин) (11,0 мл, 0,063 моль) и соединение 2Е (27,3 г, 0,057 моль). Смесь нагревали до температуры примерно 65°С в течение от около 6 до около 7 ч. По окончании реакции (определяли методом ВЭЖХ) смесь охлаждали до температуры окружающей среды и кристаллизовали в течение от около 72 до около 96 ч (для начала кристаллизации продукта может потребоваться вплоть до 48 ч, при этом время появления точки помутнения составляет около 28 ч). Продукт фильтровали и промывали ацетоном (2 х 10 мл) (каждое промывание), затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре около 75°С, получая соединение 2J (31,4 г, выход: 75,1%) в виде белого порошка.

В колбу помещали соединение 2J (10,0 г) и ацетонитрил (40 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали в течение от около 5 до около 10 мин, затем через капельную воронку прибавляли триметилбромсилан (10 мл) в течение от около 10 до около 15 мин при к.т. По окончании реакции (определяли методом ВЭЖХ) смесь переносили в капельную воронку и затем добавляли в воду (250 мл). Полученную суспензию энергично перемешивали во время прибавления и поддерживали температуру от около 20°С до около 25°С. Суспензию перемешивали еще в течение от около 1 до около 1,5 ч, затем фильтровали и промывали водой (2 х 15 мл). Потом полученный влажный остаток на фильтре сушили в вакууме в течение ночи при температуре около 40°С, получая сырой продукт соединения 2К (10,2 г) в виде белого твердого вещества.

В колбу помещали соединение 2K (110,0 г, 0,127 моль) и метанол (550 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали при к.т. в течение от около 55 до около 60 мин (смесь для перекристаллизации образовала мутный раствор в течение 5 минут после добавления МеОН и постепенно превратилась в белую суспензию примерно через 30 минут). К суспензии прибавляли раствор ацетон:вода (1100 мл, 4:1) и перемешивали суспензию при к.т. в течение от около 180 до около 190 мин, получая белое твердое вещество. Данное твердое вещество фильтровали и промывали водой (3 х 350 мл), получая влажный остаток на фильтре, который затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре от около 30 до около 35°С, получая перекристаллизованное соединение 2К (82,3 г, выход: 96,1%) в виде мелкого белого твердого вещества.

В колбе смешивали перекристаллизованное соединение 2К (30,0 г, 0,0431 моль) и трис(гидроксиметил)аминометан (13,07 г, 0,107 моль, чистое белое кристаллическое вещество) и добавляли этанол (300 мл) и воду (30 мл). Раствор перемешивали, получая прозрачный раствор примерно через 15 мин. Через промежуток времени от около 2 до около 3 ч образовывалась мелкая суспензия, а через промежуток времени от около 3 до около 5 ч образовывалась густая белая суспензия (если через 3 ч не образуется мелкая суспензия, может потребоваться внести затравку для ускорения кристаллизации). Данную суспензию перемешивали при к.т. еще в течение 4 ч. Густую суспензию разбавляли, добавляя этанол (180 мл), затем фильтровали и промывали этанолом (120 мл), оставляли сохнуть на воздухе примерно в течение 30 мин, а затем сушили в вакууме в течение от около 24 ч до около 67 ч при температуре примерно 40°С, получая соединение 2Е (38,6 г, выход: 91,8%) в виде бис-триметановой соли (соотношение трис(гидроксиметил)аминометан:соединение 2Е:1,99:1).

В примере 2 аналитическую ВЭЖХ проводили с использованием колонок Phenomenex Luna (15 см х 4,6 мм; 5 мк; определение осуществляли при 220 нм), Phenomenex Luna 5 мк С18(2) (4,6 мм х 250; определение осуществляли при 225 нм) и Synergi 4 мк MAX-RP 80A (15 см х 4,6 мм; определение осуществляли при 225 нм). Микроанализ выполняли Quantitative Technologies, Inc.

Пример 3

В качестве конкретного примера получения пероральной композиции 100 мг соединения 2 примера 1 смешивали с достаточно мелко измельченной лактозой, получая общее количество от 580 до 590 мг для заполнения О-образной твердой желатиновой капсулы.

Примеры биологических экспериментов

Применимость соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов сериновой протеиназы и, в частности, в качестве ингибитора катепсина G или химазы, пригодных для лечения воспалительных или опосредованных сериновой протеиназой нарушений можно определить в соответствии с описанными здесь методиками.

Пример 1

Реакции ферментно-катализируемого гидролиза – катепсин G

Скорости ферментно-катализируемого гидролиза определяли спектрофотометрически с использованием нейтрофильного катепсина G человека (Athens Research and Technology) или химазы кожи человека (Cortex Biochem), хромогенного субстрата (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) в водном буфере (100 мМ Hepes, 500 мМ NaCl, рН 7,4 для catG; 450 мМ Tris, 1800 мМ NaCl, рН 8,0 для химазы) и микропланшет-ридера (Molecular Devices). IC₅₀ экперименты проводили, фиксируя концентрации фермента и субстрата (70 нМ фермента, 5 мМ субстрата для catG; 10 нМ фермента, 0,7 мМ субстрата для химазы) и варьируя концентрацию ингибитора. За изменениями в поглощении наблюдали при помощи программного обеспечения Softmax (Molecular Devices) при добавлении фермента в присутствии или в отсутствие ингибитора при 37°С в течение 30 минут. Процент ингибирования вычисляли из сопоставления наклонов начальной реакции образцов без ингибитора и наклонов начальной реакции образцов с ингибитором. Величины IC₅₀ определяли с использованием четырехпараметровой логистической модели описания. Термин “НТ” обозначает соединение, которое не тестировали.

В таблице 4 приведены результаты ингибирования катепсина G и химазы для соединений настоящего изобретения:

Пример 2

Противоастматические эффекты на модели астмы у овцы

Эффективность соединения 2 для лечения астмы оценивали на утвержденной модели вызванной антигеном ascaris suum астматической реакции у находящейся в сознании овцы (Abraham, W.M., Pharmacology of allergen-induced early and late responses and antigen airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989, 2, 33-40).

Протокол эксперимента

Базисные кривые доза-ответ на аэрозольный карбахол получали за 1-3 дня до антигенной стимуляции. Получали базисные значения специфического легочного сопротивления (SR_L), а затем овце давали определенное количество (мг) тестируемого соединения в виде вводимого путем ингаляции аэрозоля за определенное время до антигенной стимуляции. Получали измерения SR_L после лекарственного препарата, а затем проводили стимуляцию овцы антигеном Ascaris suum. Измерения SR_L проводили сразу же после стимуляции каждый час, начиная с 1-6 часов после стимуляции и каждые полчаса через 6¹/₂-8 ч после стимуляции. Измерения SR_L проводили через 24 ч после стимуляции, затем через 24 ч после пост-стимуляции карбахолом для определения повышенной реактивности дыхательных путей.

Соединение 2 вводили в виде аэрозоля при 0,1 мг/кг/доза дважды в день (BID) в течение трех дней подряд, затем дозу на 4 день за 0,5 часа перед антигенной стимуляцией. Стимуляцию антигеном Ascaris suum осуществляли в нулевой временной точке.

На фиг.1 показано, что ранняя реакция дыхательных путей (0-2 ч после антигенной стимуляции) значительно снижалась и что поздняя реакция дыхательных путей (6-8 ч после антигенной стимуляции) была полностью блокирована (n=4 овца/группа).

На фиг.2 показано, что задержанная повышенная реактивность дыхательных путей, измеренная через 24 ч после антигенной стимуляции, как измеренная при использовании стимуляции карбахолом, также была полностью блокирована.

Помимо блокирования повышения сопротивления дыхательных путей, как показано в таблице 5, соединение 2 также блокирует увеличение числа воспалительных клеток в пробах бронхо-альвеолярной промывной жидкости (BAL), взятых у этих овец.

Несмотря на то, что в предшествующем описании изложены принципы настоящего изобретения с примерами, предоставленными в целях иллюстрации, понятно, что практическое осуществление изобретения включает все обычные изменения, адаптации и/или модификации, которые входят в объем следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

где R₁ выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазаспиро[4,5]дец-8-ил (где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла) и -N(R₇R₈), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

а) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил,

с) фенил и нафталинил,

i) бензотиазолил,

R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил R₈ выбран из группы, включающей:

aa) С_1-8алкил,

ab) циклоалкил,

ac) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

ba) С_1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил),

bb) C_1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил,

bd)арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi)гидрокси,

bk) гетероциклил,

где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включают в себя заместитель (галоген)_1-3

R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген;

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и представляют собой водород необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-С₁₄бензоконденсированный фенил;

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил;

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил и гидрокси, Y отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и представляет собой О, и Z выбран из группы, включающей связь, водород и его соли.

2. Соединение по п.1, где Z выбран из группы, включающей водород.

3. Соединение по п.1 формулы (Ia)

где R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

R₈ выбран из группы, включающей

aa) С_1-8алкил,

ab) циклоалкил,

ac) циклоалкенил,

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

ba) С_1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил),

bb) С_1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил,

bd)арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi)гидрокси,

bk) гетероциклил,

где bd) арильный, и гетероарильная часть заместителя bc включают в себя (галоген)_1-3

и его соли.

4. Соединение по п.3, где R₇ выбран из группы, включающей водород и C_1-4алкил.

5. Соединение по п.3, где R₇ выбран из группы, включающей водород и метил.

6. Соединение по п.3, где R₈ выбран из группы, включающей:

aa) С_1-8алкил,

ab) циклоалкил,

ac) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

ba) С_1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил),

bb) С_1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил,

bd) арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi) гидрокси,

bk) гетероциклил и

где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включает в себя заместитель (галоген)_1-3,

и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad) не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), bh) галоген и bi) гидрокси.

7. Соединение по п.3, где R₈ выбран из группы, включающей ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители и циклоалкильная часть аа) необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С_1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-4алкил, арил, и арил(С_2-4)алкенил) и bd) арил (где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя замещены галогеном.

8. Соединение по п.3, где R₈ выбран из группы, включающей ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С_1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-4алкил, арил и арил(С_2-4)алкенил) и bd) арил, где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя замещены галогеном.

9. Соединение по п.3, где R₈ выбран из группы, включающей ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) метил, ba) трет-бутил, bc) метилкарбонил, bc) изопропилкарбонил, bc) фенилкарбонил, bc) нафталинилкарбонил, bc) фенетилкарбонил, bc) фенетенилкарбонил и bd) фенил, и где bd) фенильный заместитель и фенильная и нафталинильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром.

10. Соединение по п.3, где соединение формулы (Ia) выбрано из группы, включающей

[2-[3-[[метил-(4-фенилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(6-метокси-2-нафталинил)карбонил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(6-бром-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-фенил-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-3-(4-метилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-[4-(диметиламино)фенил]-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[(1-бензоил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[(циклогексилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-(2-метил-1-оксопропил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[(циклопентилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[4-(1,1-диметилэтил)циклогексил]метиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(6-гидрокси-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту

[2-[3-[[(1-ацетил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-(4-метилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[1-[[метил(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-(4-фенил-3-циклогексен-1-ил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

и

[1-(1-нафталинил)-2-[3-[[[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.

11. Соединение по п.10, где соединение формулы (Ia) связано с фармацевтически приемлемым катионом с образованием соли.

12. Соединение по п.11, где катион выбран из группы, включающей алюминий, аммиак, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, LiOMe, L-лизин, магний, меглумин, NH₃, NH₄OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, SEH, натрий, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометан и цинк.

13. Соединение по п.12, где катион выбран из бензатина, трет-бутиламина, глюконата кальция, гидроксида кальция, бикарбоната холина, хлорида холина, циклогексиламина, диэтаноламина, этилендиамина, LiOMe, L-лизина, NH₃, NH₄OH, N-метил-D-глюкамина, пиперидина, трет-бутилата калия, гидроксида калия (водного), прокаина, хинина, карбоната натрия, 2-этилгексаноата натрия, гидроксида натрия, триэтаноламина и трометана.

14. Соединение по п.13, где катион выбран из трет-бутиламина, NH₄OH и трометана.

15. Соединение по п.14, где катион представляет собой трометан.

16. Соединение по п.10, где соединение представляет собой [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.

17. Соединение по п.16, где соединение связано с фармацевтически приемлемым катионом с образованием соли.

18. Соединение по п.17, где катион выбран из трет-бутиламина, NH₄OH и трометана.

19. Соединение по п.16, где соединение связано с трометаном с образованием двухосновной соли.

20. Соединение по п.1 формулы (Ib)

где R₁ выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил(где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла и -N(R₇R₈), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

а) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил,

с) фенил и нафталинил

и

i) бензотиазолил

и его соли.

21. Соединение по п.20, где R₁ выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил(где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла, где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

с) фенил или нафталинил и i) бензотиазолил, и где арильная часть i) заместителя и с) фенил или нафталинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы галогена.

22. Соединение по п.21, где R₁ выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил (где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла, где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

с) фенил или нафталинил и i) бензотиазолил.

23. Соединение по п.20, где R₁ выбран из группы, включающей пирролидинил и пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₁ является атом азота цикла), необязательно замещенные заместителем, выбранным из группы, включающей с) фенил и i) бензотиазолил.

24. Соединение по п.20, где соединение формулы (Ib) выбрано из группы, включающей

[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-фенил-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту

[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[4-(3-метоксифенил)]-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[4-(2-бензотиазолил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(3-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту

и

[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[[3-(2-фенилэтил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту.

25. Соединение по п.1 формулы (Ic)

где R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са)водород,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-С₁₄бензоконденсированный фенил,

R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где арил и гетероарил включает в себя заместитель галоген;

R₅ выбран из группы, включающей водород и C_1-8алкил

и

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил и гидрокси,

и его соли.

26. Соединение по п.25, где R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен.

27. Соединение по п.26, где R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин.

28. Соединение по п.25, где R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает заместитель галоген.

29. Соединение по п.25, где R₄ выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен от одного до двух галоидных заместителей).

30. Соединение по п.25, где R₄ выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен хлоридным заместителем).

31. Соединение по п.25, где R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил.

32. Соединение по п.25, где R₅ выбран из группы, включающей водород и метил.

33. Соединение по п.25, где R₅ представляет собой водород.

34. Соединение по п.25, где R₆ выбран из группы, включающей С_1-4алкил и гидрокси.

35. Соединение по п.25, где R₆ выбран из группы, включающей метил и гидрокси.

36. Соединение по п.25, где соединение формулы (Ic) выбрано из группы, включающей

[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксо-1-фенилэтил]фосфоновую кислоту

метиловый эфир [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[2-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]фенил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновую кислоту

и

[1-(5-хлорбензо[b]тиен-3-ил)-2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.

37. Соединение по п.36, где соединение представляет собой метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновую кислоту.

38. Способ получения соединения формулы (I), заключающийся во взаимодействии в подходящих условиях первого соединения формулы (А)

со вторым соединением, выбранным из группы, включающей соединения формулы (В) и формулы (С)

с получением третьего соединения, выбранного из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (Е)

где R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил R₈ выбран из группы, включающей

aa) С_1-8алкил,

ab) циклоалкил,

ac) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

ba) С_1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил),

bb) C_1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил,

bd)арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi)гидрокси,

bk) гетероциклил,

где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включают в себя заместитель (галоген)_1-3

R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген;

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и представляют собой водород

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-С₁₄бензоконденсированный фенил;

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил;

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил и гидрокси,

Y отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и представляет собой О, и

Z выбран из группы, включающей связь, водород и его соли.

39. Способ по п.38, где первое соединение формулы (А) выбрано из соединения формулы (А’)

где R_8b выбран из группы, включающей С_1-8алкил.

40. Способ по п.38, где второе соединение формулы (В) выбрано из соединения формулы (В’)

41. Способ по п.38, где взаимодействие проводят в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей ацетон и метиоэтилкетон.

42. Способ по п.38, где взаимодействие проводят при температуре около 65°С.

43. Способ по п.42, где взаимодействие проводят при температуре около 65°С в течение от около 6 до около 7 ч.

44. Способ по п.38, где третье соединение очищают.

45. Способ по п.44, где очистку осуществляют кристаллизацией.

46. Способ по п.38, где третье соединение, выбранное из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (Е), где R₅ выбран из группы, включающей С_1-8алкил, и

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил

подвергают гидролизу в подходящих условиях для преобразования R₅ в Н и R₆ в ОН.

47. Способ по п.38, где соединение формулы (D) или формулы (Е) связано с катионом с образованием соли.

48. Способ по п.47, где катион выбран из группы, включающей бензатин, трет-бутиламин, глюконат кальция, гидроксид кальция, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, LiOMe, L-лизин, NH₃, NH₄OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин и трометан.

49. Способ по п.47, где катион предоставлен в количестве, достаточном для получения приемущественно двухосновной соли.

50. Соединение формулы (С)

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са)водород,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-С₁₄бензоконденсированный фенил;

R₄ выбран из группы арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

и

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил и гидрокси.

51. Соединение по п.50, где R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно, R₂ и R₃ образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен.

52. Соединение по п.50, где R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно, R₂ и R₃ вместе образуют кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин.

53. Соединение по п.50, где

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен,

R₄ представляет собой арил,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил, а

R₆ представляет собой C_1-8алкил или гидрокси.

54. Соединение по п.50, где

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен,

R₄ представляет собой арил, выбранный из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил, а

R₆ выбран из группы, включающей метил и гидрокси.

55. Способ получения бензолактона формулы (С), включающий а) взаимодействие ангидрида формулы (F)

с соединением формулы (G)

в подходящих условиях в присутствии щелочного металла (М) с получением соединения формулы (Н)

b) и взаимодействие соединения формулы (Н) в условиях, подходящих для получения бензолактона формулы (С)

где R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-С₁₄бензоконденсированный фенил,

R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил, и

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил и гидрокси.

56. Композиция, ингибирующая сериновую протеазу, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

57. Способ получения композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

58. Способ лечения воспалительного или опосредованного сериновой протеиназой нарушения у нуждающего в этом субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

59. Способ по п.58, где воспалительное или опосредованное сериновой протеиназой нарушение выбрано из группы, включающей легочные воспалительные состояния, хронические обструктивные легочные заболевания, астму, эмфизему легких, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемию, артрит, гломерулонефрит, послеоперационное образование рубцов, травму при повторной перфузии, гипертензию, инфаркт миокарда с гипертрофией сердца, артериосклероз, ретинопатию и сосудистый рестеноз.

60. Способ по п.58, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.

61. Способ по п.58, включающий также введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по п.56.

62. Способ по п.61, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.

63. Способ лечения астмы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

64. Способ по п.63, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.10.2009

Извещение опубликовано: 27.09.2010 БИ: 27/2010