Патент на изобретение №2311413

(54) ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПОЛИАМИНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ В КОЛЬЦЕ N АТОМОВ АЗОТА, ЗАЩИЩЕННЫХ ПО ПРИНЦИПУ “ВСЕ, КРОМЕ ОДНОГО (N-1)”, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Описываются новые циклические полиамины общих формул

3), причем каждый атом азота отделен 2 или более атомами углерода, скорость реакции будет замедляться резко, стоит только защитить N-1 атомов азота, даже когда все атомы азота в циклическом полиамине первоначально химически эквивалентны. Указанные контролируемые реакции, таким образом, позволяют получать с превосходным выходом важные N-1 защищенные полиазамакроциклы при высокой селективности.

Данное изобретение относится, например, к эффективной дающей высокий выход N-1 защите циклических полиаминов, содержащих в сумме N атомов азота амина, где кольцо имеет от 9 до 20 членов кольца, и N равно от 3 до 6 атомам азота амина, разделенным 2 и более атомами углерода, с использованием фторированных сложных эфиров кислот и других структурно родственных защитных агентов (формула III). Полученные в результате защищенные амины, полученные указанным способом, являются полезными промежуточными соединениями для получения селективно N-замещенных защищенных циклических полиаминов. Защищенный селективно N-замещенный циклический полиамин легко поддается удалению защиты в мягких условиях с образованием селективно N-замещенных циклических полиаминов.

Более конкретно, данное изобретение раскрывает, наряду с прочим, тризащиту с высоким выходом 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана (циклама), 1,4,7,10- тетраазациклододекана (циклена) и дизащиту 1,4,7-триазациклононана с использованием агентов таких, как представленные формулой III.

Кроме того, данное изобретение относится к чрезвычайно эффективному и экономичному способу получения 1,1′-[1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана из циклама с использованием защитных групп, таких как, но не ограничиваясь ими, трифторацетил, посредством последовательных реакций тризащиты, алкилирования и удаления защиты.

Другие аспекты изобретения раскрыты в более подробном описании и, в особенности, в формуле изобретения.

Фиг.1 изображает ¹³С ЯМР тритрифторацетилциклама.

Фиг.2 изображает ¹Н ЯМР тритрифторацетилциклама.

Фиг.3 изображает ¹⁹F ЯМР тритрифторацетилциклама.

Данное изобретение относится к N-1 (т.е. все, кроме одного) защите циклических полиаминов, содержащих в сумме N атомов азота в амине на кольцевой системе, где кольцо имеет от 9 до 20 членов кольца и содержит от 3 до 6 атомов азота в амине, разделенных 2 или более атомами углерода, с использованием трифторацетила и других структурно родственных защитных агентов, которые представлены формулой III.

Предпочтительно, применимый циклический полиамин может быть представлен формулами I и II, где m и m’ представляют от 0 до 2, включительно, предпочтительно, от 0 до 1, включительно, атомов углерода; n, n’ и n” представляют от 1 до 3, включительно, предпочтительно, от 1 до 2, включительно, атомов углерода; m, m’, n, n’ и n” могут быть идентичными или различными для каждого конкретного соединения.

3,90-3,76 (шир.м, 4Н), 3,68-3,20 (м, 8Н), 3,10-2,65 (м, 4Н), 1,40-1,25 (м, 1Н). С₁₄Н₁₇F₉N₄О₃ вычислено: С 36,53, Н 3,72, N 12,17, О 10,43; найдено: С 36,49, Н 3,71, N 12,11, О 10,59.

ПРИМЕР 2

Получение 1,4-бис(трифторацетил)-1,4,7-триазациклононана

1,4,7-триазациклононан (115,0 мг, 0,89 ммоль) растворяют в МеОН (2,0 мл). К этому прозрачному раствору добавляют NEt₃ (0,13 мл, 0,89 ммоль) одной порцией с последующим добавлением этилового эфира трифторуксусной кислоты (0,43 мл, 13,56 ммоль) в течение 5 минут. Перемешивание продолжают в атмосфере N₂ в течение 15 часов. Летучие вещества удаляют затем ротационным испарителем. Остаток растворяют в минимальном количестве СН₂Cl₂ (˜2,0 мл) и пропускают через короткую набивку силикагеля, элюируют 100% EtOAc. Элюент концентрируют, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества (267,0 мг, 94%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 4,04-3,95 (м, 2Н), 3,80-3,72 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,0-2,90 (м, 4Н), 1/59 (с, 1Н). Масса, вычисленная для С₁₀Н₁₃F₆N₃O₂: 321,2, найдено: М+1 322,1.

ПРИМЕР 3

Получение 1,4,8-трис(трифторацетил)-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана

Циклам (7,53 г, 37,58 ммоль) растворяют в лабораторном МеОН (30 мл). К этому прозрачному раствору добавляют NEt₃ (5,20 мл, 37,58 ммоль) одной порцией с последующим порционным добавлением этилового эфира трифторуксусной кислоты (18,0 мл, 150,3 ммоль) в течение 5 минут. Реакционная смесь может быть охлаждена, чтобы поддержать температуру ниже 25°С. Перемешивание продолжают в атмосфере N₂ в течение 5 часов. Летучие вещества удаляют затем в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве СН₂Cl₂ (˜2,0 мл) и пропускают через короткую набивку силикагеля, элюируют 100% EtOAc. Элюент концентрируют, чтобы получить продукт в виде белого полутвердого вещества (17,05 г, 92,5%). ¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 3,85-3,25 (м, 12Н), 2,80 (шир.с, 2Н), 2,74-2,50 (шир.с, 2Н), 2,30-1,90 (м, 2Н), 1,85-1,63 (м, 2Н), 1,25-0,60 (м, 1Н). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 158,74-157,31 (м, С=О, вследствие конформации), 122,84-11,32 (кв, CF₃, вследствие C-F связывания, J_C-F˜264 Гц, дополнительный сплит вследствие конформации), 51,2-46,2 (м, СН₂, ближайший к N), 29,4-27,8 (м, СН₂). C₁₆H₂₁F₉N₄O₃ вычислено: С 39,35, Н 4,33, N 11,47, О 9,83; найдено: С 39,19, Н 4,36, N 11,33, О 10,04.

ПРИМЕР 4

Получение 1,1′-[1,4-фениленбис(метилен)]бистрис(трифторацетил)-1,4,8,11-тетраазатетрадекана

4,0-3,28 (м, 10Н), 2,86 (шир.м, 2Н), 2,64-2,59 (м, 2Н), 2,48-1,99 (м, 2Н), 1,8-1,7 (м, 2Н), 1,1 (с, 1Н). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 159,4-157,7 (м, С=O), 123,9-111,8 (ткв, J_C-F=249 Гц, 34 Гц, CF₃CF₂), 112,6-104,6 (мт, J_C-F=308 Гц, CF₂CF₃), 50,3-44,4 (м, СН₂, ближайший к N), 28,9-27,8 (м, CH₂). C₁₉H₂₁N₄F₁₅O₃ вычислено: С 35,75, Н 3,32, N 8,78, О 7,52; найдено: С 35,81, Н 3,37, N 8,55, О 7,74.

ПРИМЕР 8

Получение производного мочевины 1,4,7-трис(трифторацетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана

1,4,7-трис(трифторацетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (303,5 мг, 0,658 ммоль) растворяют в СН₂Cl₂ (5,0 мл). Фенилизоцианат (0,14 мл, 1,32 ммоль) добавляют одной порцией. Реакцию продолжают при комнатной температуре в течение 15 часов. После удаления всех летучих веществ остаток подвергают хроматографии, чтобы получить желательное производное мочевины (301,0 мг 79%). ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц): 7,38-7,26 (м, 5Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 4,03-3,28 (м, 16Н). МС вычислено для C₂₁H₂₂N₅F₉O₄: 579,4, найдено: M+Na 602,5.

ПРИМЕР 9

Получение моно-Cbz-трис(трифторацетил)циклама

Три-TFA-циклам растворяют в СН₂С₁₂ (10 мл) при комнатной температуре. Na₂CO₃ (566 мг, 5,34 ммоль) добавляют одной порцией с последующим медленным добавлением Cbz хлорида. Реакцию отслеживают ТСХ (1:1 этилацетат: гексан). Реакцию прекращают через 15 часов. Обычная обработка с последующей колоночной хроматографией с использованием силикагеля дает продукт (1,30 г, 94%) в виде белой пены. ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц): 7,31 (шир.м, 5Н), 5,02 (с, 2Н), 3,54-3,10 (м, 16Н), 2,04-1,54 (м, 4Н). Масса, вычисленная для C₂₄H₂₇F₉N₄O₄: 622,5, найдено: М+1 (623,2).

ПРИМЕР 10

Получение монотозилтрис(трифторацетил)циклама

Три-TFA-циклам (3,31 г, 6,77 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (30 мл). Триэтиламин (1,40 мл, 8,12 ммоль) добавляют одной порцией. Раствор охлаждают на водяной бане со льдом. TsCl (1,55 г, 8,12 ммоль) добавляют небольшими порциями в течение 5 минут. Реакцию продолжают при комнатной температуре в течение 8 часов. Обычная обработка и колоночная хроматография дают желательный продукт (3,47 г, 80%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,5-7,48 (м, 2Н), 7,6-7,20 (м, 2Н), 3,67-3,30 (м, 12Н), 3,21 (шир.м, 2Н), 2,95 (шир.м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,20-1,70 (м, 4Н). ¹³С ЯМР (75,5 МГц, CDCl₃): 158,4-156,4 (м, С=O), 144,8-144,7 (два с вследствие конформации), 134,2-133,8 (четыре с вследствие конформации кольца), 133,8, 127,7-127,5 (два с вследствие конформации), 122,3-110,8 (четыре с, вследствие C-F связывания, J_C-F˜287 Гц), 51,8-45,0 (м вследствие конформации), 28,4-27,2 (м вследствие конформации), 21,6.

ПРИМЕР 11

Получение моно-Cbz-циклама

Моно-Cbz-трис(трифторацетил)циклам (4,0 г, 6,4 ммоль) растворяют в лабораторном МеОН (50 мл). Добавляют К₂CO₃ (2,0 г, 14,5 ммоль) одной порцией. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Большинство летучих веществ удаляют в вакууме и остаток забирают в CHCl₃ (100 мл). Твердое вещество отфильтровывают и раствор концентрируют, чтобы получить моно-Cbz-циклам (1,82 г, 85%). ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц): 7,21-7,14 (м, 5Н), 4,98 (с, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,60-2,51 (м, 10Н), 1,68 (шир.с, 3Н), 1,68-1,49 (м, 4Н).

Цитирование документов здесь не имеет целью признание того, что какой-либо документ является предшествующим опытом. Все утверждения как в отношении данных или предоставления сведений, так и в отношении содержания этих документов основаны на информации, доступной для заявителей, и не являются каким-либо признанием корректности данных или содержания этих документов. Кроме того, все публикации и патенты, упомянутые в данном описании, приобщены к сему ссылкой. Различные модификации и изменения описанного способа и системы по изобретению должны быть очевидны специалисту, не выходя из объема действия и сущности изобретения. Хотя изобретение описано в связи с конкретными предпочтительными вариантами, следует понимать, что изобретение, как оно заявлено, не должно быть незаконно ограничено такими конкретными вариантами. Действительно, различные модификации осуществления изобретения, которые очевидны специалисту в данной или каких-либо родственных областях, как подразумевается, находятся в объеме представленной формулы изобретения.

Формула изобретения

1. Циклический полиамин общей формулы XIV

где у равен целому числу от 1 до 5,

р равен 0, и z равен целому числу от 3 до 11,

где m и m’ одинаковые и равны целому числу от 0 до 2, и

n и n’ одинаковые и равны целому числу от 1 до 2; и

где Е означает водород или фениламинокарбонил, бензилоксикарбонил или толуолсульфонил.

2. Соединение по п.1, где m=m’=n=n’=1; y=1 и z=3.

3. Бистетраазамакроцикл общей формулы XXI

где Ar является 1,4-фениленбис(С_1-2алкиленом);

a m и m’, n и n’, р, у и z имеют указанные выше значения

3) удаления ацильных групп, присоединенных на стадии 1, с помощью агента для снятия защитной группы, при этом получая соединение формулы Q-Ar-Q’.

8. Способ по п.7, где стадия 1 дополнительно включает добавление разбавителя к реакционной смеси, причем разбавитель содержит С_1-12 алканол с прямой или разветвленной цепью.

9. Способ по п.7, включающий взаимодействие N-1 до (3×N) эквивалентов фторзамещенного ацилирующего агента на моль циклического полиамина, причем N представляет число атомов азота в кольце указанного циклического полиамина.

10. Способ по п.7, где указанный фторзамещенный ацилирующий агент формулы III является этилтрифторацетатом или метилпентафторпропионатом.

11. Способ по п.10, где указанный фторзамещенный ацилирующий агент является этилтрифторацетатом.

12. Способ по п.11, включающий взаимодействие указанного этилтрифторацетата с указанным циклическим полиамином в присутствии метанола при температуре от 10 до 40°С в течение между 1 и 24 ч.

13. Способ по п.7, где каждый m, m’, n и n’ в формуле 1 и VIII равен 1, и стадия 2 включает функционализацию оставшегося азота кольца путем взаимодействия указанного соединения, имеющего формулу VIII, с алкилирующим агентом на основе 1,4-фенилена формулы XI

где L_x и L_x‘ являются уходящими группами, представляющими галоген, при этом образуется соединение формулы Х