Патент на изобретение №2311407
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к производному простагландина общей формулы (I): (I) где Х – атом галогена в
Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к новому производному простагландина, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату и индуцирующему сон агенту, содержащему их в качестве эффективного ингредиента. Уровень техники Поскольку простагландины (далее называемые PG) проявляют различные важные физиологические действия в следовых количествах, синтез природных PG и большого количества их производных, а также их биологические активности исследовались с намерением практического использования в качестве лекарственных средств и сообщались в литературе. В частности, в то время как сообщались различные действия PG на центральную нервную систему, были выявлены их интрацеребральные содержания, биосинтез, метаболические пути, интрацеребральные локализации и изменения с ростом и старением. Сохранился интерес к связям PG со сном или пробуждением. В частности PGD2 был известен в качестве интрацеребрального гуморального фактора, который регулирует наступление или поддержание сна; и стало ясным, что сон, индуцированный PFD2 у обезьян, является неотличимым от их самопроизвольного природного сна по электроэнцефалограмме или поведению (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.85, pp.4082-4086, 1988). Таким образом, ожидалось, что PGD2 является новым соединением, имеющим индуцирующее сон действие. Однако производные PGD2, в том числе PGD2, не были использованы на практике вследствие проблем, связанных с их проникновением в головной мозг и стабильностью. WO 99/61419 описывает соединение, имеющее этиниленовую группу в его Раскрытие изобретения Целью данного изобретения является обеспечение производных PG, обладающих превосходным индуцирующим сон действием. В результате продолжающихся интенсивных исследований авторы данного изобретения обнаружили, что производные простагландина, представленные формулой (I), описанной ниже, обладают превосходным индуцирующим сон действием, после чего данное изобретение было выполнено. В частности, в соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I): где Х обозначает атом галогена в В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где R1 обозначает С3-10 циклоалкильную группу или C4-13 циклоалкилалкильную группу, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где Х обозначает атом хлора или атом брома в В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где Y обозначает этиниленовую группу, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату. В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где R2 обозначает группу СО2R3, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату. В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где р=0, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату. В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату. В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое производное простагландина, его фармацевтически приемлемую соль или ее гидрат. Предпочтительный способ осуществления изобретения В данном изобретении атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода. Примеры С3-10 циклоалкильной группы включают в себя циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу. Примеры С3-10 циклоалкильной группы, замещенной С1-4 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, включают в себя метилциклопропильную группу, метилциклогексильную группу, этилциклогексильную группу. С4-13 циклоалкилалкильная группа обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой, и предпочтительно С3-10 циклоалкил-С1-3 алкильную группу. Примеры включают в себя циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу, циклопентилэтильную группу, циклогексилметильную группу, циклогексилэтильную группу и циклогептилметильную группу. Примеры С1-4 алкильной группы с прямой или разветввленной цепью включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу и трет-бутильную группу. Примеры С2-4 алкенильной группы с прямой или разветвленной цепью включают в себя аллильную группу, кротильную группу и 2-метил-2-пропенильную группу. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя соли со щелочными металлами (например, натрием и калием), соли со щелочно-земельными металлами (например, кальцием и магнием), аммиаком, метиламином, диметиламином, циклопентиламином, бензиламином, пиперидином, моноэтаноламином, диэтаноламином, монометилмоноэтаноламином, трометамином, лизином и трис(гидроксиметил)-аминометаном. Хотя n представляет целое число 1-4, n=1 или n=2 является предпочтительным в смысле кристалличности. Соединения формулы (I) могут быть получены, например, способами, суммированными в следующих схемах реакций: когда р=1; и когда р=2. Репрезентативные соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением иллюстрированы ниже.
Соединения данного изобретения могут быть введены системно или локально или перорально или парентерально, например интраназально или назально. Например, они могут быть введены перорально в форме таблеток, опудривающих средств, гранул, порошков, капсул, растворов, эмульсий, суспензий или т.п., любые из которых могут быть приготовлены в соответствии с общепринятыми способами. Что касается дозированных форм для внутривенного введения, используют водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии или твердые препараты, которые должны быть растворены в растворителях для инъекции непосредственно перед использованием. Назальное введение может выполняться количественным распылением раствора или порошка (твердая капсула), содержащего лекарственное средство, в полость носа с использованием предназначенной для этого пипетки или распылителя. Далее соединения данного изобретения могут быть приготовлены в виде форм с включением в эти соединения Данное изобретение будет описано более подробно с использованием следующих тест-примера и примеров, но изобретение никоим образом не ограничивается описаниями этих примеров. Тест-пример (индуцирующий сон тест с использованием цистернального введения) Способ: Четырех самцов собакоголовых обезьян с массой 2,0-3,5 кг помещали индивидуально в клетки. Поведение соответствующих животных регистрировали при помощи видеозаписи от одного часа перед введением лекарственного средства до трех часов после введения лекарственного средства. Соединение 16 растворяли в физиологическом солевом растворе и стерилизовали с использованием фильтра Minipore. Это лекарственное средство вводили инфузией цистернально в обезьян, анестезированных ингаляцией изофлурана. Доза была 10 мкг/0,1 мл на одну обезьяну и 100 мкг/0,1 мл на одну обезьяну. Ту же самую дозу носителя вводили инфузией цистернально контрольной группе. Тест-схему введения проводили с использованием следующего протокола. Неделя 1: Группа, обработанная носителем Неделя 2: Группа, обработанная 10 мкг Соединения 16 на одну обезьяну Неделя 3: Группа, обработанная 100 мкг Соединения 16 на одну обезьяну Время сна при трех часах после введения определяли обратным проигрыванием записанной видеозаписи и измерением периодов времени (вторых), во время которых животные расслаблялись с закрытыми обоими глазами, и эти периоды времени показаны в таблице 2.
Пример 1 9-дезокси-9 1) (3S)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-циклогексилпроп-1-ин (6,58 г) растворяли в толуоле (80 мл) и добавляли н-бутиллитий (3,0 М, раствор в гексане, 8,0 мл) при 0°С с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 30 минут. К раствору добавляли диэтилалюминийхлорид (0,95 М, раствор в гексане, 29,0 мл) при 0°С с последующим перемешиванием, пока этот раствор не достигал комнатной температуры в течение 30 минут. К раствору добавляли (4R)-2-(N,N-диэтиламино)метил-4-(трет-бутилдиметилсилокси)циклопент-2-ен-1-он (0,25 М, раствор в толуоле, 80,0 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Реакционный раствор при перемешивании добавляли к смеси гексана (190 мл), насыщенного водного раствора хлорида аммония (190 мл) и водного раствора хлористоводородной кислоты (3 М, 56 мл) и органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; гексан: эфир=10:1) с получением (3R,4R)-2-метилен-3-[(3S)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-циклогексилпроп-1-инил]-4-(трет-бутилдиметилсилокси)циклопентан-1-она (7,92 г). 1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) ИК (чистый): 2930, 2850, 1735,1640, 1470, 1380,1255, 830, 770 см-1. (2) Раствор в толуоле (6 мл) полученного в (1) соединения (2,63 г) и 4-меркапто-1-бутина (4,63 г, 9,8% раствор в ксилоле) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =40:1) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексагидро-6-тиа-PGE1 (1,52 г). Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3312, 2929, 2856, 1750, 1472, 1463, 1451, 1362, 1252, 1105, 1064, 1006, 940, 898, 837, 778, 669, 637 см-1. (3) К раствору в толуоле (6,3 мл) ВНТ (2,6-ди-трет-бутил-п-крезола) (1,13 г) добавляли по каплям диизобутилалюминийгидрид (0,9 М, раствор в гексане, 5,2 мл) при -78°С с последующим перемешиванием при -10°С в течение 1 часа. К этому раствору добавляли по каплям раствор в толуоле (21,3 мл) соединения, полученного в (2) выше (1,20 г), с последующим перемешиванием при -25°С в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и раствор делали слабокислым 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой промывали 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =20:1-5:1) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 2120, 1472, 1463, 1451, 1388, 1362, 1338, 1253, 1101, 1062, 1006, 964, 898, 837, 778, 668, 637 см-1. 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3436, 3313, 2929, 2856, 2234, 2121, 1472, 1463, 1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 1066, 1006, 898, 837, 777, 669, 637 см-1 (4) К раствору в пиридине (16 мл) 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3313, 2953, 2929, 2856, 2234, 2121, 1472, 1463, 1451, 1387, 1362, 1339, 1281, 1253, 1155, 1101, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 638 см-1. (5) К раствору в тетрагидрофуране (28,8 мл) соединения (840 мг), полученного в (4) выше, добавляли н-бутиллитий (1,59 М, раствор в гексане, 0,95 мл) под током аргона при -78°С с последующим перемешиванием при той же самой температур в течение 1,5 часов. К этому реакционному раствору добавляли сухой лед и раствору давали достичь комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и этот раствор делали слабокислым 2 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =10:1-1:2) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 9-дезокси-9 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3400, 2929, 2856, 2241, 1691, 1472, 1464, 1451, 1411, 1385, 1362, 1279, 1255, 1156, 1087, 1006, 962, 898, 837, 778, 670, 590, 504 см-1 (6) К раствору в метиловом спирте (22,8 мл) соединения, полученного в (5) выше, (720 мг), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,114) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к смеси этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; хлороформ: метанол =20:1) с получением указанного в заголовке соединения (312 мг). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИР (чистый): 3368, 2928, 2853, 2624, 2239, 1696, 1450, 1417, 1278, 1156, 1082, 1005, 893, 828, 795, 755, 592 см-1, м.п. 77-78°С. Пример 2 9-дезокси-9 По существу таким же образом, как описано в примере 1(6), но с использованием соединения (112 мг), полученного в примере 1(4), получали указанное в заголовке соединение. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3368, 3304, 2926, 2852, 2236, 2118, 1450, 1384, 1284, 1228, 1153, 1083, 1008, 893, 832, 641 см-1. Пример 3 9-дезокси-9 (1) По существу таким же образом, как описано в примере 1(2), но с использованием 3-меркапто-1-пропина вместо 4-меркапто-1-бутина, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3311, 2929, 2856, 2236, 1750, 1472, 1386, 1362, 1253, 1106, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 669 см-1. (2) По существу таким же образом, как описано в примере 1(3), но с использованием соединения, полученного в (1) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PgF1 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 1472, 1451, 1388, 1362, 1338, 1253, 1101, 1062, 1005, 926, 898, 837, 777, 668, 634 см-1. 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3400, 3313, 2929, 2856, 2233, 1472, 1463, 1451, 1386, 1362, 1338, 1252, 1101, 1066, 1006, 898, 837, 777, 669, 636 см-1. (3) По существу таким же образом, как описано в примере 1(4), но с использованием 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил- 3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3313, 2952, 2929, 2856, 2234, 1472, 1464, 1451, 1408, 1389, 1362, 1253, 1100, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 637 см-1. (4) По существу таким же образом, как описано в примере 1(5), но с использованием соединения, полученного в (3) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 9-дезокси-9 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 2929, 2856, 2240, 1692, 1472, 1451, 1409, 1362, 1279, 1256, 1100, 1006, 962, 898, 837, 778, 670, 602 см-1. (5) По существу таким же образом, как описано в примере 1(6), но с использованием соединения, полученного в (4) выше, получали указанное в заголовке соединение. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (KBr): 3402, 2929, 2854, 2239, 1694, 1576, 1451, 1380, 1275, 1162, 1083, 1007, 894, 880, 782, 758, 666, 588, 499, 471 см-1. Пример 4 Метиловый эфир 1а-гомо-9-дезокси-9 (1) По существу таким же образом, как описано в примере 1(2), но с использованием 5-меркапто-1-пентина вместо 4-меркапто-1-бутана, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3314, 2929, 2856, 2236, 1751, 1472, 1463, 1451, 1386, 1362, 1253, 1106, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 669, 634 см-1. (2) По существу таким же образом, как описано в примере 1(3), но с использованием соединения, полученного в (1) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5 м.д.: 0.08 (с, 3H), 0.09 (с, 3H), 0.11 (с, 6Н), 0.78-1.91 (м, 14Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 1.93-2.18 (м. 2Н), 1.96 (т, J=2.6Гц, 1H), 2.33 (дт, J=2.6. 6.9 Гц, 2Н), 2.50-2.61 (м, 2Н), 2.68 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.81 (д, J=7.6 Гц, 2Н), 4.08 (дд, J=6.2. 1.6 Гц, 1H), 4.20-4.33 (м,2Н). ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2855, 2232, 1472, 1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 1062, 1005, 918, 898, 837, 777, 668, 633 см-1. 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1a-гомо-1a-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3400, 3314, 2929, 2856, 2232, 1472, 1463, 1451, 1385, 1362, 1253, 1101, 1067, 1006, 898, 836, 777, 669, 634 см-1. (3) По существу таким же образом, как описано в примере 1(4), но с использованием 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3313, 2929, 2856, 2234, 1472, 1463,1451, 1388, 1362, 1281, 1253, 1100, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 635 см-1. (4) К раствору в тетрагидрофуране (3,3 мл) этого соединения (395 мг), полученного в (3) выше, добавляли н-бутиллитий (1,59 М, раствор в гексане, 447 мкл) при -78°С с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 1 часа. Затем к этому раствору добавляли по каплям раствор в тетрагидрофуране (3,3 мл) метилхлорформиата (75 мг) при той же самой температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и этот раствор делали слабокислым 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали н-гексаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. К раствору в метаноле (8,0 мл) неочищенного продукта добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,04 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к смеси этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3368, 2928, 2853, 2237, 1716, 1435, 1384, 1326, 1257, 1154, 1078, 1011, 894, 832, 753 см-1. Пример 5 1а-гомо-9-дезокси-9 К водной суспензии (16 мл) липазы PS (2,3 г) добавляли раствор в ацетоне (4,8 мл) соединения (100 мг), полученного в примере 4. Затем к полученной суспензии добавляли фосфатный буфер (0,2 М, рН 7,0, 2,5 мл) и воду (32 мл) с последующим перемешиванием при 30°С в течение ночи. После фильтрования к этой смеси добавляли сульфат аммония для высаливания и экстрагировали ее этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) ИК (чистый): 3368, 2927, 2853, 2237, 1695, 1574, 1450, 1418, 1384, 1347, 1279, 1258, 1157, 1082, 1008, 957, 893, 834, 756, 592 см-1. Промышленная применимость Соединения данного изобретения обладают достаточным индуцирующим сон действием; таким образом, они применимы в качестве лекарственного средства, предназначенного для индукции сна.
Формула изобретения
1. Производное простагландина, представленное формулой (I) где Х обозначает атом галогена в или его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат. 2. Производное простагландина по п.1, где Х обозначает атом хлора или атом брома в 3. Производное простагландина по п.1, где R2 обозначает группу CO2R3, его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат. 4. Производное простагландина по п.2, где R2 обозначает группу CO2R3, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат. 5. Производное простагландина по любому из пп.1 или 4, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат. 6. Производное простагландина по п.2, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат. 7. Производное простагландина по п.3, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая индуцирующим сон действием, содержащая производное простагландина по любому из пп.1-7, его фармацевтически приемлемую соль или ее гидрат.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
– или 
-замещении, Y – этиниленовая группа, R1 – С3-10циклоалкильная группа, R2 – H или группа CO2R3, R3 – H, C1-4алкильная группа, n=1-3 и р=0, или его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату. Соединения I обладают индуцирующим сон действием. 2 н. и 6 з.п.ф-лы, 2 табл.
-циклодекстрина или метилированного циклодекстрина. Кроме того, соединения данного изобретения могут вводиться инъекцией в форме водных или неводных растворов, эмульсий, суспензий или т.п. Хотя доза может варьироваться в соответствии с возрастом, массой тела и т.д., она равна 1 нг – 1 мг/день для взрослого и может вводиться один раз в день или несколько раз в день в разделенных дозах.
м.д,: 0.07,0.08, 0.12 (3с, 12Н), 0.88 (с, 18Н), 0.92-1.92 (м, 11H), 2.32 (дд, J=17.8, 7.4 Гц, 1Н), 2.71 (дд, J=17.8, 6.5 Гц, 1Н), 3.48-3.58 (м, 1Н), 4.11 (дд, J=6.2, 1.4 Гц, 1H), 4.20-4.32 (м, 1H), 5.55 (д, J=2.6 Гц, 1H), 6.13 (д, J=3.0 Гц, 1H).