Патент на изобретение №2310856

(54) СПОСОБ ВЫБОРА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С АУТОИММУННЫМ ПЕРЕКРЕСТОМ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА И ПЕРВИЧНОГО БИЛИАРНОГО ЦИРРОЗА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням. Для выбора лечения больных с аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза урсодезоксихолевой кислотой и преднизолоном и/или азатиоприном в сыворотке крови пациентов определяют уровень интерферона-гамма. При значениях уровня интерферона-гамма ниже 170 пг/мл назначают монотерапию урсодезоксихолевой кислотой, а при значениях выше 170 пг/мл урсодезоксихолевую кислоту назначают с преднизолоном и/или азатиоприном. Использование способа позволяет снизить частоту вероятных побочных эффектов от назначения преднизолона и/или азатиоприна.

(56) (продолжение):

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, и предназначено для выбора оптимальной тактики лечения больных перекрестным синдромом (ПС) аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза (АИГ/ПБЦ).

Одной из основных задач лечения больных с ПС АИГ/ПБЦ является достижение стойкой ремиссии, торможение прогрессирования заболевания до стадии цирроза, улучшение жизненного прогноза.

В настоящий момент тактика лечения при ПС АИГ/ПБЦ определяется следующими показателями: при доминировании признаков АИГ (преобладание гистологических признаков АИГ, повышение маркеров мезенхимального воспаления, повышение уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) диагностируется 1-й вариант ПС и назначается комбинированная терапия урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) в сочетании с преднизолоном и/или азатиоприном в стандартных дозах. При доминировании признаков ПБЦ (гистологические признаки ПБЦ, желтуха, холестаз, умеренное повышение уровня сывороточных трансаминаз) диагностируется 2-й вариант ПС, назначается УДХК в сочетании с малыми дозами преднизолона [Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. Анахарсис, М. – 2005, с.118-122].

Однако известно, что преднизолон и азатиоприн имеют целый ряд противопоказаний, их длительный прием часто сопровождается нежелательными побочными действиями. В то же время для точной верификации варианта ПС необходима морфологическая оценка биоптата печени, а проведение пункционной биопсии печени часто ограничивается наличием противопоказаний. В связи с этим актуален поиск дополнительных надежных маркеров того или иного варианта ПС для назначения адекватных схем лечения.

Задачей изобретения является разработка способа выбора лечения ПС АИГ/ПБЦ, позволяющего снизить частоту вероятных побочных эффектов от назначения преднизолона и/или азатиоприна.

Поставленная задача достигается способом, заключающимся в том, что дополнительно в сыворотке крови больных ПС АИГ/ПБЦ определяют уровень интерферона-гамма (INF) и при его значении ниже 170 пг/мл назначают монотерапию УДХК, а при значениях выше 170 пг/мл назначают УДХК с преднизолоном и/или азатиоприном.

Способ выбора лечения больных ПС АИГ/ПБЦ определяется после проведения комплексного обследования, включающего оценку клинической картины, определение уровня сывороточных трансаминаз, маркеров мезенхимального воспаления и исследование уровня аутоантител, далее выбор схемы терапии проводят следующим образом:

1 этап: Определение сывороточной концентрации INF.

До начала лечения проводится забор крови, в которой определяется INF методом иммуноферментного анализа.

2 этап: Выбор схемы лечения.

При показателях уровня INF ниже 170 пг/мл назначается монотерапия УДХК в стандартной дозе 12 мг/кг/сут.

При показателях уровня INF выше 170 пг/мл УДХК сочетается с иммунодепрессантами (преднизолонон 30-60 мг в сутки и/или азатиоприн 50-150 мг в сутки).

Обследованы пациенты с диагнозом синдрома аутоиммунного перекреста (аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом).

Диагноз ПС аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза устанавливали на основании комплексного анализа данных физикального обследования, результатов лабораторного (повышение уровня маркеров холестаза, цитолиза и мезенхимального воспаления, выявления маркеров аутоиммунного поражения печени в диагностическом титре) и инструментального обследования.

Концентрацию цитокина IFN в сыворотке крови больных определяли методом иммуноферментного анализа. Кроме того, все пациенты были обследованы по единому плану, который включал физикальное, рутинные лабораторные и стандартные инструментальные (ультрасонография органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия) исследования, пункционную биопсию печени.

Проведенный статистический анализ установил, что эффективность монотерапии УДХК имеет обратную связь с исходным уровнем INF. Был установлен пороговый уровень INF: у больных с показателем ниже 170 пг/мл отмечалась умеренная гистологическая активность, что соответствовало 2-му варианту ПС, и назначалась монотерапия УДХК с положительным эффектом, в то же время у больных с показателем INF выше 170 пг/мл отмечалась высокая гистологическая активность заболевания, что в совокупности с другими критериями соответствовало 1-му варианту ПС, и таким пациентам назначалась комбинированная терапия с положительным эффектом (достоверное улучшение клинических, лабораторных и морфологических показателей).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Пример 1.

Больная X., 52 лет. Поступила в клинику с жалобами на выраженный кожный зуд, в том числе в ночное время, слабость. Из анамнеза выявлено, что вышеуказанные жалобы беспокоят в течение 4 лет, при обследовании у дерматолога кожное заболевание отвергнуто, выявлено повышение уровня сывороточных трансаминаз и маркеров холестаза. Поступила в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко в 2003 г.

При обследовании диагностирован синдром аутоиммунного перекреста с доминированием признаков аутоиммунного гепатита. Диагноз установлен на основании клинической картины, данных лабораторного обследования: значительного повышения уровня маркеров холестаза, уровень сывороточных трансаминаз был повышен в 5 раз от верхней границы нормы, уровень маркеров мезенхимального воспаления в 2 раза от верхней границы нормы. С учетом проведенного обследования пациентке показана была комбинированная терапия УДХК в сочетании с преднизолоном. Однако сывороточная концентрация IFN до начала терапии составляла 138,40 пг/мл, что соответствовало уровню, когда возможна монотерапия УДХК.

Пациентке назначена УДХК в стандартной дозе, на этом фоне отмечена положительная динамика клинических симптомов (уменьшение общей слабости, уменьшение кожного зуда), снижение уровня сывороточных трансаминаз, нормализация уровня маркеров мезенхимального воспаления, значительное снижение уровня маркеров холестаза. При повторном исследовании уровень INF практически нормализовался и составил 78,00 пг/мл, что соответствует показателям здоровых лиц. Таким образом, на фоне терапии отмечалась клинико-лабораторная ремиссия заболевания, нормализация уровня IFN. В настоящий момент наблюдение за пациентом продолжается, признаков активности заболевания нет.

Пример 2.

Больной С., 51 год. Манифестация заболевания с 1991 года, когда появилась слабость и небольшой кожный зуд в ночное время. По данным биохимического анализа крови отмечено повышение аланиновой трансаминазы (ACT) в 1,5 раза от верхней границы нормы, умеренное повышение маркеров холестаза при нормальном уровне сывороточного билирубина. При объективном обследовании, проведении УЗИ органов брюшной полости отклонений от нормы не выявлено. Состояние расценено как хронический активный гепатит. Больной получал терапию эссенциале.

Наблюдается в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко с 2002 года. При осмотре – гепатоспленомегалия. При обследовании диагностирован синдром аутоиммунного перекреста с доминированием признаков АИГ (1-й вариант). Диагноз поставлен на основании клинической картины, данных обследования: повышения уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы, повышения уровня маркеров мезенхимального воспаления, выявления аутоантител в диагностическом титре. Уровень IFN до начала терапии составлял 243,90 пг/мл, что соответствовало уровню, когда показана комбинированная терапия.

Пациенту назначена комбинированная терапия: преднизолон 30 мг в сутки с постепенным снижением по схеме в сочетании с УДХК. На фоне комбинированной терапии (поддерживающая доза преднизолона 10 мг в сочетании с УДХК) в течение 6 месяцев отмечалось клиническое улучшение, нормализация биохимических показателей крови и маркеров мезенхимального воспаления. Состояние было расценено как полная ремиссия заболевания. При повторном исследовании уровня IFN его значение составило 162,00 пг/мл.

Таким образом, на фоне терапии отмечалась полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания, уровень IFN снизился до значений, когда возможно проведение монотерапии УДХК, что послужило основанием для постепенной отмены иммуносупрессивной терапии. В настоящий момент пациент получает монотерапию УДХК, признаков активности заболевания нет.

Пример 3.

Больной Д., 58 лет. Поступил в клинику с жалобами на выраженный кожный зуд, в том числе в ночное время, периодические боли в правом подреберье, четко не связанные с едой, слабость. Из анамнеза выявлено, что страдает сахарным диабетом 2 типа, постоянно получает сахароснижающую терапию, на момент поступления уровень сахара в пределах нормы. Поступил в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко в 2003 г.

При обследовании диагностирован синдром аутоиммунного перекреста с доминированием признаков аутоиммунного гепатита (1-й вариант). Диагноз установлен на основании клинической картины, данных лабораторного обследования: повышения уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы и маркеров мезенхимального воспаления, наличия аутоантител в диагностическом титре. Уровень IFN до начала терапии составлял 204,00 пг/мл, что соответствовало уровню, когда показана комбинированная терапия.

С учетом наличия у больного противопоказания к назначению преднизолона (сопутствующее заболевания – сахарный диабет) пациенту была назначена комбинированная терапия: УДХК в сочетании с азатиоприном. На фоне поддерживающей терапии отмечена положительная динамика клинических симптомов (уменьшение общей слабости, исчезновение кожного зуда), нормализация уровня сывороточных трансаминаз и маркеров мезенхимального воспаления, значительного снижения уровня маркеров холестаза. При повторном исследовании уровень INF составил 146,80 пг/мл. Таким образом, на фоне терапии отмечалась полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания, снижение уровня IFN до значений, когда возможно проведение монотерапии УДХК. В настоящий момент наблюдение за пациентом продолжается, признаков активности заболевания нет, планируется его перевод на монотерапию УДХК.

Способ апробирован на кафедре пропедевтики внутренних болезней л/ф ММА им. И.М.Сеченова.

При выборе лечения предлагаемым способом удалось исключить использование иммунодепрессантов – преднизолона и азатиоприна в 25% случаев. Наблюдение за пациентами подтвердило правильность выбранной тактики лечения.

Способ по изобретению позволяет оптимизировать лечение больных ПС АИГ/ПБЦ с целью достижения стойкой ремиссии и улучшения прогноза жизни.

Формула изобретения

Способ выбора лечения больных с аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза урсодезоксихолевой кислотой и преднизолоном и/или азатиоприном на основании исследования уровня сывороточных трансаминаз и маркеров мезенхимального воспаления, отличающийся тем, что дополнительно в сыворотке крови пациентов определяют уровень интерферона-гамма и при его значениях ниже 170 пг/мл назначают монотерапию урсодезоксихолевой кислотой, а при значениях выше 170 пг/мл урсодезоксихолевую кислоту назначают с преднизолоном и/или азатиоприном.