Патент на изобретение №2310653

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛ-2-ФУРИЛ)-4,10-ДИГИДРО-3H-ПИРИДАЗИНО[1,6-b]ИЗОХИНОЛИН-10-ОНА (ВАРИАНТЫ)

(57) Реферат:

Изобретение относится к области органической химии – способу синтеза новых производных пиридазино[1,6-b]изохинолонов общей формулы 4а-е, представляющих интерес как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью.

Синтез осуществляется двумя вариантами.

Первый вариант включает последовательность из трех химических реакций: а) алкилирование производных 2-ди(5-метил-2-фурил)метил-бензойной кислоты метил йодидом с образованием соответствующих сложных эфиров; б) гидразинолиз сложных эфиров с образованием соответствующих гидразидов; в) кислотно-катализируемая рециклизация гидразидов в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е. Второй вариант включает химическое превращение производных 4-(5-метил-2-фурил)-3-оксобутилизохромен-1-она в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е путем добавления гидразин гидрата при комнатной температуре в раствор соответствующего производного 4-(5-метил-2-фурил)-3-оксобутилизохромен-1-она в этиленгликоле с последующим кипячением полученной реакционной смеси. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии – способу синтеза производных пиридазино[1,6-b]изохинолонов общей формулы 4а-е.

Структура пиридазино[1,6-b]изохинолона общей формулы 4а-е имеет ряд фармакофорных составляющих: конденсированная гетероциклическая система, два атома азота со свободными электронными парами, конформационнофиксированная по отношению к цепочке двух атомов азота карбонильная группа, фурильный заместитель. Поэтому пиридазино[1,6-b]изохинолоны 4а-е рассматриваются как потенциальные биологически активные вещества.

Вещества, содержащие в своей структуре пиридазино[1,6-b]изохинолиноновую систему, практически не изучены. В литературе имеется лишь два примера подобных веществ – I [S.Veeraraghavan, F.D.Popp, J.Heterocycl Chem, 1981, 18, 71] и II [Dusemund J., Archiv der Pharmazie, 1982, 315 (11), 925].

Вероятно, это связано с отсутствием приемлемых методов синтеза веществ этого класса.

Известны способы синтеза различных бензанелированных гетероциклических IV систем на основе реакции рециклизации орто-функционализированных бензилфуранов III [В.Т.Абаев, А.В.Гутнов, А.В.Бутин, Химия гетероциклич. соедин., 1998, 603; А.V.Butin, Т.A.Stroganova, I.V.Lodina and G.D.Krapivin, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2031; В.Т.Абаев, А.А.Осипова, А.В.Бутин, Химия гетероциклич. соедин., 2001, 849; А.V.Gutnov, V.T.Abaev, A.V.Butin and A.S.Dmitriev, J. Org. Chem., 2001, 66, 8685; А.V.Butin, V.Т.Abaev, V.V.Melchin and A.S.Dmitriev, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8439].

Использование этой стратегия лежит в основе заявляемого способа синтеза производных пиридазино[1,6-b]изохинолона общей формулы 4а-е.

Техническим результатом является синтез ранее недоступных производных пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е для расширения арсенала веществ, обладающих потенциальной биологической активностью.

Технический результат достигается реализацией любого из двух вариантов синтеза производных пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е.

Первый вариант включает последовательность из трех реакций.

а) Алкилирование производных 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензойной кислоты 1а-е метил йодидом с образованием соответствующих сложных эфиров 2а-е при комнатной температуре в сухом диметилсульфоксиде при избытке метил йодида в присутствии гидроксида калия.

б) Гидразинолиз сложных эфиров 2а-е с образованием соответствующих гидразидов 3а-е путем взаимодействия сложных эфиров общей формулы 2а-е с гидразином.

в) Кислотно-катализируемая рециклизация гидразидов 3а-е в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е путем кипячения исходных гидразидов 3а-е в безводном растворе толуолсульфокислоты в бензоле.

Второй вариант включает химическое превращение кетонов 5а-е, получаемых по известному методу из бензойных кислот 1a-e [V.T.Abaev, A.S.Dmitriev, A.V.Gutnov, S.A.Podelyakin, A.V.Butin, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2006, 43, №4], в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е. Реакция осуществляется путем добавления гидразин гидрата при комнатной температуре в раствор соответствующего кетона 5а-е в этиленгликоле с последующим кипячением полученной реакционной смеси в течение 10-20 минут.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 4а-е подтверждены данными ПМР спектроскопии и элементного анализа.

Пример осуществления заявляемого способа синтеза производных 2-метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-она 4а-е по первому варианту.

Метил 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензоат (2а)

К суспензии 2 г растертого в порошок гидроксида калия в 40 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 2 г (6,76 ммоль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензойной кислоты, 2 см³ (12,12 ммоль) йодистого метила и перемешивают при комнатной температуре 20 минут. Затем суспензию отфильтровывают от гидроксида калия. Полученный раствор выливают в 500 см³ воды, рН эмульсии доводят до 5-6 разбавленным раствором соляной кислоты и экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, добавляют петролейный эфир и чистят методом флэш-хроматографии на силикагеле. Очищенный раствор упаривают до 10-20 мл и оставляют кристаллизоваться при температуре ниже 0°С. Выход соединения 2а 1,8 г (86%).

Т_пл.=57-58°С.

Найдено для С₁₉H₁₈О₄, %: С 73.58; Н 5.81. Вычислено: С 73.53; Н 5.85.

ПМР спектр (250 МГц, CDCl₃): 2,24 (с, 6Н, СН₃); 3,86 (с, 3Н, ОСН₃); 5,83 (д, 2Н, J=3,3, 4-H_Fur); 5,86 (д, 2Н, J=3,3, 3-Н_Fur); 6,52 (с, 1Н, СН); 7,27-7,34 (м, 2Н, Н_Ar); 7,42-7,48 (м, 1Н, Н_Ar); 7,89-7,92 (м, 1Н, Н_Ar).

2-Ди(5-метил-2-фурил)метил-1-бензолкарбогидразид (3а)

Смесь 1,8 г (5,81 ммоль) метил 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензоата, 9 мл бутанола и 9 мл гидразин гидрата кипятят 20 мин. Раствор выливают в 300 см³ воды. Выпавший осадок отфильтровывают и без очистки используют для дальнейших превращений. Выход технически чистого соединения 1,3 г (72%).

2-Метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-он (4а)

Смесь 1,3 г (4,19 ммоль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метил-1-бензолкарбогидразида (2а) и 20 см³ 15% раствора толуолсульфокислоты в бензоле кипят 10 минут. Полученный раствор выливают в 300 см³ воды. Взвесь экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Экстракт промывают водой и упаривают досуха. Целевой продукт выделяют из смеси методом колоночной хроматографии на силикагеле, в качестве элюента используют смесь этил ацетата и петролейного эфира в соотношении 1:4 по объему. Продукт кристаллизуют из смеси хлористого метилена и петролейного эфира при температуре ниже 0°С. Выход соединения 4а 0,5 г (41%).

Т_пл.=186-187°С.

Найдено для C₁₈H₁₆N₂O₂, %: С 73.92; Н 5.56; N 9.57. Вычислено: С 73.96; Н 5.52; N9.58.

ПМР спектр (300 МГц, CDCl₃): 2,32 (с, 3Н, СН₃); 2,32 (т, 2Н, J=7,6, СН₂); 2,38 (с, 3Н, СН₃); 2,85 (т, 2Н, J=7,6, СН₂); 6,14 (д, 1Н, J=2,9, 4-H_Fur); 6,30 (д, 1Н, J=2,9, 3-H_fur); 7,36-7,39 (м, 1Н, Н_Ar); 7,41-7,46 (м, 1Н, Н_Ar); 7,55-7,60 (м, 1Н, Н_Ar); 8,53-8,56 (м, 1Н, Н_Ar).

Пример осуществления заявляемого способа синтеза производных 2-метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-она 4а-е по второму варианту

2-Метил-5-(5-мстил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-он (4а)

Смесь 1 г (3,37 ммоль) 4-(5-метил-2-фурил)-3-оксобутилизохромен-1-она 5а, 50 мл этиленгликоля и 1 см³ гидразин гидрата перемешивают до полного расходования исходного вещества (20-30 минут, контроль методом тонкослойной хроматографии). Полученный раствор кипятят 10-15 минут с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток чистят методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент – смесь этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:3 по объему). Очищенный раствор упаривают до 10-20 мл и оставляют кристаллизоваться при температуре ниже 0°С. Выход 0,7 г (69%).

Заявляемыми вариантами получен ряд производных пиридазино[1,6-b]изохинолона 4б-е, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 1.

Физико-химические характеристики веществ 4а-е, полученных первым вариантом совпадают с аналогичными характеристиками веществ 4а-е, полученных вторым вариантом.

Таблица 1
Выходы и физико-химические характеристики 2-Метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3H-пиридазино[1,6-b]изохинолин-10-онов 4б-е
№	Заместители		Выход на исходное вещество 1б-е, %		tпл, °C	Найдено, %				ПМР-спектр (300 МГц, CDCl3), (м.д.), КССВ (J, Гц)
						Вычислено, %
	R1	R2				С	Н	N	Hal
			Первый метод	Второй метод
4б	Cl	Н	30	35	155-158	66,12	4,61	8,59	10,88	2,33 (с, 3Н, СН3); 2,33 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 2,38 (с, 3Н, СН3); 2,84 (т, 2Н, J=7,5, CH2); 6,15 (д, 1Н, J=3,1,4-НFur);
						66,16	4,63	8,57	10,85	6,31 (д, 1Н, J=3,1, 3-Нfur); 7,33 (д, 1Н, J=8,7, НAr); 7,51 (дд, 1Н, J=2,1, 8,7, НAr); 8,52 (д, 1Н, J=2,1, НAr)
4в	Br	Н	32	38	198-200	58,28	4,04	7,54	21,55	2,32 (с, 3Н, СН3); 2,32 (т, 2Н, J=7,5, CH2); 2,37 (с, 3Н, СН3); 2,83 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 6,14 (д, 1Н, J=3,0,4-НFur);
						58,24	4,07	7,55	21,52	6,30 (д, 1Н, J=3,0, 3-Нfur); 7,25 (д, 1Н, J=8,4, НAr); 7,64 (дд, 1Н, J=2,1, 8,4, HAr); 8,67 (д, 1Н, J=2,1, НAr)
4 г	I	H	31	37	217-218	51,65	3,64	6,68	30,39	2,33 (с, 3Н, СН3); 2,33 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 2,37 (с, 3Н, СН3); 2,83 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 6,14 (д, 1Н, J=3,0, 4-НFur);
						51,69	3,62	6,70	30,34	6,30 (д, 1Н, J=3,0, 3-Нfur); 7,11 (д, 1Н, J=8,3, НAr); 7,84 (дд, 1Н, J=1,8, 8,3, HAr); 8,88 (д, 1Н, J=1,8, НAr)
4д	H	Cl	35	35	165-166	66,20	4,58	8,53	10,89	2,32 (с, 3Н, СН3); 2,32 (т, 2Н, J=7,6, СН2); 2,39 (с, 3Н, СН3); 2,83 (т, 2Н, J=7,6, СН2); 6,15 (д, 1Н, J=3,0, 4-НFur);
						66,16	4,63	8,57	10,85	6,32 (д, 1Н, J=3,0, 3-Hfur); 7,36 (д, 1Н, J=2,7, НAr); 7,38 (дд, 1Н, J=2,7, 8,4, НAr); 8,47 (д, 1Н, J=8,4, НAr)
4е	H	Br	33	38	173-175	58,21	4,09	7,53	21,55	2,32 (с, 3Н, СН3); 2,32 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 2,38 (с, 3Н, СН3); 2,83 (т, 2Н, J=7,5, СН2); 6,15 (д, 1H, J=3,1, 4-НFur); 6,31 (д, 1Н, J=3,1, 3-Hfur); 7,52 (д, 1Н, J=2,7, HAr); 7,53 (дд, 1Н, J=2,7, 9,1, НAr); 8,38 (д, 1Н, J=9,1, НAr)
						58,24	4,07	7,55	21,52

Формула изобретения

1. Способ синтеза гетероциклических соединений – производных пиридазино[1,6-b]изохинолона общей формулы 4а-е, включающий последовательность трех реакций:

а) алкилирование производных 2-ди(5-метил-2-фурил)метилбензойной кислоты 1а-е метил йодидом с образованием соответствующих сложных эфиров 2а-е при комнатной температуре в сухом димстилсульфоксиде при избытке метил йодида в присутствии гидроксида калия,

б) гидразинолиз сложных эфиров 2а-е с образованием соответствующих гидразидов 3а-е путем взаимодействия сложных эфиров общей формулы 2а-е с гидразином,

в) кислотно-катализируемая рециклизация гидразидов 3а-е в производные пиридазино[1,6-b]изохинолонов 4а-е путем кипячения исходных гидразидов 3а-е в безводном растворе толуолсульфокислоты в бензоле.

2. Способ синтеза производных пиридазино[1,6-b]изохинолона общей формулы 4а-е включающий превращение кетонов 5а-е в производные пиридазино[1,6-b]изохинолона 4а-е путем добавления гидразин гидрата при комнатной температуре в раствор соответствующего кетона 5а-е в этиленгликоле с последующим кипячением полученной реакционной смеси в течение 10-20 мин.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.07.2008

Извещение опубликовано: 10.07.2010 БИ: 19/2010