Патент на изобретение №2309951

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным никотинамида общей формулы (I):

R¹ выбран из водорода, незамещенного или замещенного C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, фенила или гетероарила;

R² выбран из водорода, C_1-6алкила и группы -(СН₂)_q-С_3-7-циклоалкил или (CH₂)_mR¹ и R² совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (четырех-шести)членное гетероциклическое кольцо;

R³ представляет собой хлоро или метил;

R⁴ представляет собой группу -NH-CO-R⁷ или -CO-NH-(CH₂)_q-R⁸,

R⁷ выбран из водорода, С_1-6алкила, группы -(СН₂)_q-С_3-7-циклоалкил и др.;

R⁸ выбран из водорода, C_1-6алкила, С_3-7циклоалкила и др.;

Х и Y каждый независимо выбран из водорода, метила и галогена;

Z представляет собой галоген;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

n и q выбран из 0, 1 и 2,

а также к фармацевтически приемлемым солям или к их сольватам.

Указанные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении р38-киназы и могут найти применение в медицине. 5 н. и 10 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

где R¹ выбран из водорода, С_1-6алкила, возможно замещенного группами в количестве до трех включительно, выбранными из С_1-6алкокси, галогена и гидрокси; C_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, возможно замещенного одной или более чем одной С_1-6алкильной группой; фенила, возможно замещенного группами в количестве до трех включительно, выбранными из R⁵ и R⁶; и гетероарила, возможно замещенного группами в количестве до трех включительно, выбранными из R⁵ и R⁶:

R² выбран из водорода, С_1-6алкила и группы -(СН₂)_q-С_3-7циклоалкил, возможно замещенной одной или более чем одной C_1-6алкильной группой,

или (CH₂)_mR¹ и R² совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (четырех-шести)членное гетероциклическое кольцо, возможно замещенное группами С_1-6алкил в количестве до трех включительно;

R³ представляет собой хлоро или метил;

R⁴ представляет собой группу -NH-CO-R⁷ или -CO-NH-(CH₂)_q-R⁸;

R⁵ выбран из С_1-6алкила, С_1-6алкокси, группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, возможно замещенной одной или более чем одной С_1-6алкильной группой;

-CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, -SO₂NHR⁹, -(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰, галогена, CN, ОН, -(CH₂)_sNR¹¹R¹² и трифторметила;

R⁶ выбран из С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена, трифторметила и -(CH₂)_sNR¹¹R¹²;

R⁷ выбран из водорода, C_1-6алкила, группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, возможно замещенной одной или более чем одной C_1-6алкильной группой;

трифторметила, группы -(CH₂)_rгетероарил, возможно замещенной R¹³ и/или R¹⁴; и группы -(CH₂)_rфенил, возможно замещенной R¹³ и/или R¹⁴;

R⁸ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, возможно замещенного одной или более чем одной С_1-6алкильной группой; CONHR⁹, фенила, возможно замещенного R¹³ и/или R¹⁴; и гетероарила, возможно замещенного R¹³ и/или R¹⁴;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из водорода и C_1-6алкила, или R⁹ и R¹⁰ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и N-R¹⁵, причем данное кольцо может быть замещено группами C_1-6 алкил в количестве до двух включительно;

R¹¹ выбран из водорода, С_1-6алкила и группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, возможно замещенной одной или более чем одной C_1-6алкильной группой,

R¹² выбран из водорода и С_1-6алкила,

или R¹¹ и R¹² совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и N-R¹⁵;

R¹³ выбран из C_1-6алкила, С_1-6алкокси, группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, возможно замещенной одной или более чем одной С_1-6алкильной группой;

-CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, галогена, CN, -(CH₂)_sNR¹¹R¹², трифторметила, фенила, возможно замещенного одной или более чем одной группой R¹⁴; и гетероарила, возможно замещенного одной или более чем одной группой R¹⁴;

R¹⁴ выбран из С_1-6алкила, C_1-6алкокси, галогена, трифторметила и -NR¹¹R¹²;

R¹⁵ выбран из водорода и метила;

Х и Y каждый независимо выбран из водорода, метила и галогена;

Z представляет собой галоген;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4, причем каждый атом углерода получающейся углеродной цепи может быть возможно замещен группами в количестве до двух включительно, независимо выбранными из C_1-6алкила и галогена;

n выбран из 0, 1 и 2;

q выбран из 0, 1 и 2;

r выбран из 0 и 1; и

s выбран из 0, 1, 2 и 3, или

фармацевтически приемлемая соль, или их сольват.

2. Соединение по п.1, где R¹ выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, возможно замещенного одной или более чем одной C_1-6алкильной группой; фенила, возможно замещенного заместителями в количестве до трех включительно, выбранными из R⁵ и R⁶; гетероарила, возможно замещенного заместителями в количестве до трех включительно, выбранными из R⁵ и R⁶

3. Соединение по п.1, где R² является водородом.

4. Соединение по п.1, где R³ является метилом.

5. Соединение по п.1, где Х является фтором.

6. Соединение по п.1, где R⁷ выбран из С_1-6алкила, группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, трифторметила, группы -(CH₂)_rгетероарил, возможно замещенной R¹³ и/или R¹⁴; и группы -(CH₂)_rфенил, возможно замещенной C_1-6 алкилом, C_1-6алкокси, группой -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, галогеном, CN, трифторметилом, фенилом, возможно замещенным одной или более чем одной группой R¹⁴; и/или гетероарилом, возможно замещенным одной или более чем одной группой R¹⁴.

7. Соединение по п.1, где R⁸ выбран из С_3-7циклоалкила, CONHR⁹, гетероарила, возможно замещенного R¹³ и/или R¹⁴; и фенила, возможно замещенного С_1-6алкилом, С_1-6алкокси, группой -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, галогеном, CN, трифторметилом, фенилом, возможно замещенным одной или более чем одной группой R¹⁴; и/или гетероарилом, возможно замещенным одной или более чем одной группой R¹⁴.

8. Соединение по п.1, как оно определено в любом из Примеров 1-123.

9. Соединение по п.1, представляющее собой 6-(5-циклопропил-карбамоил-3-фтор-2-метил-фенил)-N-(2,2-диметилпропил)-никотинамид, или фармацевтически приемлемую соль, или их сольват.

10. Соединение по п.1, представляющее собой 6-(5-циклопропил-карбамоил-3-фтор-2-метил-фенил)-N-(2,2-диметилпропил)-никотинамид.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении р38-киназы и содержащая соединение по любому из пп.1-10, или фармацевтически приемлемую соль, или их сольват в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

12. Соединение по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемая соль, или их сольват, обладающее ингибирующей активностью в отношении р38-киназы.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10, или фармацевтически приемлемой соли, или их сольвата для изготовления средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении р38-киназы.

14. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемой соли, или их сольвата, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (II)

где R¹, R², Z, m и n такие, как они определены в п.1, и W представляет собой галоген,

с соединением формулы (III)

или с соединением формулы (IX)

где R³, R⁴, Х и Y такие, как они определены в п.1,

в присутствии катализатора;

и возможно образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемой соли, или их сольвата, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (VIII)

с соединением формулы (III)

где R³, R⁴, X и Y такие, как они определены в п.1, и затем осуществляют взаимодействие образованной таким образом кислоты с амином формулы (V)

где R¹, R² и m такие, как они определены в п.1,

в условиях образования амидов;

и возможно образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Приоритет по пунктам и признакам:

В пп.1-4, 6-7 и 11-13 формулы изобретения соединения формулы (I), где радикалы Z, Х и Y исключены и

где R¹ выбран из водорода, C_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, фенила, возможно замещенного группами R⁵ и R⁶; и гетероарила, возможно замещенного группами R⁵ и R⁶,

R² выбран из водорода, C_1-6-алкила и группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил,

R³ представляет собой хлоро или метил;

R⁴ представляет собой группу -NH-CO-R⁷ или -CO-NH-(CH₂)_q-R⁸;

R⁵ выбран из С_1-6алкила, C_1-6алкокси, группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, -SO₂NHR⁹, -(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰, галогена, CN, ОН, -(CH₂)_sNR¹¹R¹² и трифторметила;

R⁶ выбран из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, галогена, трифторметила и -(CH₂)_sNR¹¹R¹²;

R⁷ выбран из водорода, C_1-6алкила, группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, трифторметила, группы -(CH₂)_rгетероарил, возможно замещенной R¹³ и/или R¹⁴; и группы -(CH₂)_rфенил, возможно замещенной R¹³ и/или R¹⁴;

R⁸ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, возможно замещенного одной или более чем одной C_1-6алкильной группой; CONHR⁹, фенила, возможно замещенного группами R¹³ и/или R¹⁴; и гетероарила, возможно замещенного группами R¹³ и/или R¹⁴;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из водорода и С_1-6алкила,

или R⁹ и R¹⁰ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и N-R¹⁵, причем данное кольцо может быть замещено группами C_1-6 алкил в количестве до двух включительно;

R¹¹ выбран из водорода, C_1-6алкила и группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, возможно замещенной С_1-6алкильной группой,

R¹² выбран из водорода и C_1-6алкила,

или R¹¹ и R¹² совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и N-R¹⁵;

R¹³ выбран из C_1-6алкила, С_1-6алкокси, группы -(CH₂)_q-С_3-7циклоалкил, -CONR⁹R¹⁰, -NHCOR¹⁰, галогена, CN, -(CH₂)_qNR¹¹R¹², трифторметила, фенила, возможно замещенного одной или более чем одной группой R¹⁴; и гетероарила, возможно замещенного одной или более чем одной группой R¹⁴;

R¹⁴ выбран из С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена, трифторметила и -NR¹¹R¹²;

R¹⁵ выбран из водорода и метила;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

q выбран из 0, 1 и 2;

r выбран из 0 и 1; и s выбран из 0, 1, 2 и 3;

имеют приоритет от 12.02.2002 г. (в соответствии с GB 0203301.7). Соединения формулы (I), где Х и Y каждый независимо выбран из водорода, метила и галогена;

Z представляет собой галоген;

значение m уточнено как “причем каждый атом углерода получающейся углеродной цепи может быть возможно замещен группами в количестве до двух включительно, независимо выбранными из C_1-6алкила”;

n выбран из 0, 1 и 2;

имеют приоритет от 31.10.2002 г. (в соответствии с GB 0225385.4).

Остальные признаки в п.1 имеют приоритет от 10.02.2003 г. (по дате подачи международной заявки.)

П.5 имеет приоритет от 31.10.2002 г. и от 10.02.2003 г.

В п.8 формулы изобретения соединения из примеров 1-31 имеют приоритет от 12.02.2002 г., соединения из примеров 32-44 имеют приоритет от 31.10.2002 г., и соединения из примеров 45-123 имеют приоритет от 10.02.2003 г.

П.9 и 10 имеют приоритет от 31.10.2002 г.

П.14 в части, раскрывающей способ с использованием соединений формул (II) и (III), которые не содержат радикалы Z, Х и Y, имеет приоритет от 12.02.2002 г.; альтернативно, в том случае, когда соединения формул (II) и (III) содержат радикалы Z, Х и Y, этот пункт в части, раскрывающей вышеуказанный способ, имеет приоритет от 31.10.2002 г.

П.14 в части, раскрывающей способ с использованием соединений (II) и (IX), а также п.15 имеют приоритет от 10.02.2003 г.