Патент на изобретение №2309742

(54) ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОБРОМИДА 2-АМИНО-7-БРОМ-4-АЦЕТИЛТИАЗОЛО[5,4-b]ИНДОЛА, ДЛЯ ЗАЩИТЫ ПЕЧЕНИ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ И/ИЛИ ОТ ТОКСИЧЕСКОГО ОТЕКА ЛЕГКОГО ПРИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ ПРИЕМЕ

(57) Реферат:

В качестве вещества, защищающего печень от отравления четыреххлористым углеродом и/или обладающего профилактическим действием при токсическом отеке легкого, используют гидробромид 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол. Технический результат – повышение степени защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом, снижение выраженности отека легких по показателю легочного коэффициента и повышение выживаемости животных (по отношению к контролю). 2 табл.

Изобретение относится к применению гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола формулы 1

для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом и/или от токсического отека легкого при профилактическом приеме.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений парами четыреххлористого углерода. Широкое применение четыреххлористого углерода в промышленности, сельском хозяйстве и военном деле делает актуальным поиск фармакологических средств, защищающих организм от воздействия этого токсиканта. Для восстановления функции печени применяют эссенциале, однако его активность недостаточна.

Ранее была установлена гепатопротекторная активность гидробромида 2-амино-4-ацетилтиазоло [5,4-b] индола (патент 2076867 РФ, МКИ³ 6 С07D 478/04, А61К 31/40. Гидробромид 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и способ его получения / Вележева B.C., Мельман А.И., Томчин А.Б., Смирнов А.В., Оковитый С.В., Гайворонская В.В. (РФ). – 5042409/04; Заявлено 19.05.92.), формула 2

Отек легкого – достаточно широко распространенная патология в неотложной практике, связанная с воздействием на организм прооксидантных токсикантов, используемых в промышленности и на оборонных объектах (перекись водорода, кислоты, окислы азота, гидразин, компоненты ракетного топлива и т.д.). Эта патология является угрожающей жизни. Этиотропное лечение данной патологии в настоящее время отсутствует. Как правило, применяют высокодозную гормонотерапию (например, до 1000 мг гидрокортизона или 100 мг преднизолона), сердечные гликозиды, вазоактивные средства. Отсутствие средств специфического лечения отека легких обосновывает высокую актуальность и практическую значимость поиска и разработки препаратов для коррекции отека легких, особенно токсического происхождения.

Целью изобретения является применение гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для эффективной защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом и токсического отека легкого.

Изучение биологической активности заявляемого соединения 1.

Гепатотропное действие изучали на крысах-самцах массой 140-170 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50% растворе в вазелиновом масле в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с CCl₄ вводили соединение 1 в дозе 84,6 мг/кг внутрибрюшинно. Его сравнивали с известным гепатопротектором эссенциале и соединением 2, которое исследовали в экимолярной дозе 67,5 мг/кг.

Клиническая картина отравления CCl₄ развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу 2-х суток и через 4-7 суток приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения 1 и аналогов проводили, исследуя активность специфической для печени аланиновой трансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови. Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови свидетельствует о повреждающем действии CCl₄ на клеточные мембраны и органеллы клетки. Результаты опытов приведены в табл.1.

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение соединения 1 в 2,2 раза уменьшает концентрацию АлАТ и в 1,5 раза концентрацию АсАТ. Таким образом, по способности защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом соединение 1 превосходит аналог 2 и действует на уровне эталона эссенциале.

О токсичности заявляемого соединения 1 судили по величине средней летальной дозы, рассчитанной по методу Прозоровского.

Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г (Прозоровский В.Б. и др. «Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки». Фармакология и токсикология, 1978, №4, с.494-502). Изучаемое соединение вводили внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением Твина-80. Величина LD₅₀ составила 842±142 мг/кг. Полученный результат свидетельствует о том, что заявляемое соединение можно отнести к малотоксичным веществам, причем оно менее токсично, чем аналог 2.

Эксперименты с токсическим отеком легких проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 18-24 г. Отек легких моделировали путем ингаляции мышам фосгена в дозе 4,2 мг×мин/л. что соответствует уровню поражения LCt_50-84. Уровень поражения определяли по фактической гибели животных контрольной группы через 24 ч после отравления. Оценку результатов осуществляли через 3 и 24 ч после отравления. Определяли легочный коэффициент (ЛК), по которому судили о степени выраженности отека легких, и выживаемость животных через 24 ч после отравления. ЛК вычисляли по формуле

Препарат вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии в твин-80 в дозе 25 мг/кг в объеме 0,2 мл за 30-60 мин до отравления (профилактическое действие) или через 20-30 мин после отравления животных (лечебное действие). Контрольные животные получали инъекцию растворителя (дистиллированная вода). Выборка для каждой группы составляла 6 животных. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента (для показателей продолжительности жизни и величины ЛК) и точного метода Фишера (для показателей выживаемости), они приведены в табл.2.

При профилактическом действии при токсическом отеке легкого соединение 1 приводит к достоверному снижению выраженности отека легких по показателю легочного коэффициента к 3-му и 24-му часу эксперимента и в 3,75 раза повышает выживаемость животных (по отношению к контролю). Лечебное действие соединения 1 менее выражено, оно повышает выживаемость экспериментальных животных вдвое.

Таблица 2 Противоэдематозная активность исследованного соединения на модели токсического отека легких у мышей
Группа	Легочный коэффициент, отн. ед.		Выживаемость, %
	3 часа	24 часа
Контроль	10,2±0,2	19,7±0,8	20
Соединение 1, профилактика	9,2±0,3*	13,3±0,3*	75
Соединение 1, лечение	10,2±0,7	16,5±1,5	40
Примечание: *р0,05 по отношению к контролю.

Формула изобретения

Применение гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола формулы

для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом и/или от токсического отека легкого при профилактическом приеме.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 22.09.2008

Извещение опубликовано: 27.07.2010 БИ: 21/2010