Патент на изобретение №2308956
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для профилактики осложнений химиотерапии при онкологическом заболевании. Для этого вторую фракцию антисептика стимулятора Дорогова (АСД-ф2) в 5% растворе новокаина в соотношении 1:5 разводят с водой 1:200. Препарат вводят перорально в дозе 0,1-0,5·10-3 мг/кг веса организма один раз в сутки утром за 20-30 минут до еды. При этом введение препарата начинают с нижнего предела диапазона доз. Профилактику проводят до, во время и после химиотерапии. Предложенный способ позволяет увеличить резервную щелочность крови, создать условия для нейтрализации кислых продуктов и уменьшить нежелательные побочные эффекты химиотерапии, снизив при этом стоимость лечения. 1 з. п. ф-лы, 4 табл.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для профилактики осложнений химиотерапии при лечении онкологического заболевания. Химиотерапия в современной онкологии наряду с хирургическим методом и лучевым воздействием является одним из наиболее часто применяемых компонентов лечения. Однако химиотерапия вызывает тяжелые побочные эффекты и снижает качество жизни больных [1]. Большинство химиопрепаратов, действуя циклоспецифически, максимальное повреждающее действие оказывают на быстро делящиеся клетки. В эту категорию помимо опухолевых клеток попадают нормальные клетки тканей с высокой регенеративной активностью, в частности клетки костного мозга. Как следствие, среди наиболее распространенных побочных эффектов применения химиотерапии отмечают миелотоксичность, то есть повреждающее действие на костный мозг. Миелотоксичность приводит к снижению числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, что снижает естественную защиту организма против инфекции. Не менее распространенным побочным эффектом химиотерапии является снижение гемоглобина, что вызывает анемию, которая также ухудшает переносимость инфекции. Самым тяжелым внешним проявлением побочного действия химиотерапии является острая, отсроченная или предварительная тошнота и рвота [2]. Тяжелые последствия химиотерапии (в частности, миелотоксичность) усугубляются при комбинированной терапии – сочетании препаратов, лучевой терапии и др. [3]. Одним из путей совершенствования химиотерапевтического лечения является профилактика отрицательного действия химиотерапии на нормальные ткани и физиологические функции организма [4]. Известен способ профилактики осложнений химиотерапии с использованием дикарбамина, обладающего гемопротекторным действием, то есть ослабляющего миелотоксичность химиотерапии. Дикарбамин назначается внутрь ежедневно однократно в дозе 100 мг, начиная за 5 дней перед первым курсом и далее до начала следующего курса в той же дозе [5]. Известен способ профилактики миелотоксичности с применением кортикостероидов, в частности преднизолона, до 100-120 мг/сутки [4, 6]. Недостатком двух последних способов является малая эффективность профилактики осложнений химиотерапии. Известен способ профилактики анемии онкологических больных после химиотерапии путем гемотрансфузии компонентов крови (концентраты тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов). Недостатком этого способа является опасность риска передачи вирусов гепатита и вирусов иммунодефицита человека. Кроме того, множественные гемотрансфузии вызывают развитие гемосидероза внутренних органов и оказывают иммунодепрессивное воздействие [4]. Известен способ профилактики осложнений химиотерапии путем борьбы с патогенами, колонизирующими организм, профилактическим назначением антибиотиков и антигрибковых препаратов. Недостатком этого способа является повышение токсичности лечения и опасность селекции резистентных патогенов, а также – повышение стоимости лечения [4]. Известные способы профилактики и купирования тошноты и рвоты включают применение различных фармакологических групп [2]: 1) блокаторы дофаминовых (Д-2) рецепторов: а) фенотиазины: этаперазин, хлорпромазин, тиэтилперазин (торекан); б) бутирофены: галоперидол, дроперидол; в) замещенные безамиды: метоклопрамид (церукал), домперидон (мотилиум); 2) блокаторы серотониновых (5НТ3) рецепторов: трописетрон, ондансетрон (зофран, эметрон); 3) прочие препараты, используемые в комбинированных режимах: а) бензодиазепины: диазепам (седуксен); б) кортикостероиды: преднизолон; в) антигистаминные препараты. Наиболее широким спектром воздействия обладает ондансетрон (эметрон), который применяется при всех вариантах тошноты и рвоты в сочетании с кортикостероидами (внутривенно) при острой и отсроченной форме синдрома, а также в комбинации с бензодиазепинами и бутирофенами при купировании предварительной рвоты [7]. Недостатком перечисленных выше антиэметиков является невозможность с их помощью купировать отсроченную и предварительную рвоту. Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ профилактики осложнений химиотерапии с применением гемоцитокинов, в частности миелоидных колониестимулирующих факторов (КСФ; гранулоцитарный Г-КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный ГМ-КСФ) и эритроидного фактора роста (эритропоэтин) [7]. Профилактику начинают сразу после курса химиотерапии по 5-10 мг/кг через день подкожно и 5-10 инъекций после окончания химиотерапии (стимулирует пролиферацию и созревание нейтрофилов). Недостатком этого способа является недостаточная эффективность препаратов, проявляющаяся в отсутствие положительной динамики отдаленных результатов лечения, а также высокая стоимость препаратов. Таким образом, все известные способы профилактики химиотерапии недостаточно эффективны, действуют специфически, устраняя лишь одно, или часть из проявлений негативного действия химиотерапии, а именно миелотоксичность, или анемию, или инфекцию, или тошноту и рвоту, причем большинство из них дорогостоящи. Целью данного изобретения является повышение эффективности профилактики осложнений химиотерапии путем комплексного интенсивного воздействия на все основные осложнения химиотерапии, а именно: миелотоксичность, анемию, тошноту и рвоту, а также снижение стоимости лечения. Комплексное воздействие осуществляется благодаря повышению сопротивляемости организма к разрушающему действию химиотерапии и восстановлению “биологического равновесия” организма во время химиотерапии и после нее. С этой целью в качестве препарата, повышающего эффективность профилактики осложнений химиотерапии, согласно предлагаемому способу используется тканевый препарат АСД-Ф2 (вторая фракция антисептического стимулятора Дорогова), относящегося к биогенным стимуляторам [3, 8]. Особенность механизма действия биогенных стимуляторов заключается в том, что они не оказывают влияния на причину болезни. Они действуют на организм в целом, мобилизуя его естественные защитные силы и стимулируя физиологические и иммунобиологические реакции. Стимулирующее влияние осуществляется через нервную систему. Биогенные стимуляторы, изменяя активность ферментных систем, повышают уровень обменных процессов и устойчивость к различным патологическим воздействиям [9, 10]. Препарат АСД-ф2 является продуктом сухой перегонки мясокостной муки [3, 11]. Он относится к группе биологически активных веществ и содержит низкомолекулярные органические соединения (низкие карбоновые кислоты, их амиды и аммонийные соли, холиновые эфиры карбоновых кислот, холин, первичные и вторичные амины, сульфгидрильные группы и др.), а также неорганические азотистые соединения (соли аммония углекислого и уксуснокислого и др.) и воды до 75% [12]. Известно применение АСД-ф2 при лечении кожных заболеваний (экзема и др.). АСД-ф2 назначают внутрь один раз в день утром натощак за 30-40 минут до еды в дозировках до 5 мл в зависимости от возраста [3]. Известно, что АСД-ф2 является противоопухолевым средством [12]. АСД-ф2 оказывает нейтронное холиномиметическое действие на центральную и вегетативную нервную систему; стимулирует моторную деятельность желудочно-кишечного тракта, секрецию пищеварительных желез и активность пищеварительных ферментов, улучшает процессы пищеварения и усвоения питательных веществ; повышает активность тканевых ферментов, которые принимают активное участие в транспорте ионов и питательных веществ через клеточные мембраны, в процессах фосфорилирования, а также синтеза белковых веществ; улучшает трофику тканей, нормализует обменные процессы и способствует восстановлению обмена до нормы при различных дистрофических состояниях; обладает выраженным антисептическим действием; малотоксичен; не обладает кумулятивным действием; стимулирует активность РЭС, ускоряет регенерацию поврежденных тканей [8]. При длительном введении препарата АСД-Ф2 в крови увеличивается содержание эритроцитов и гемоглобина, в белой крови увеличивается содержание эозинофилов и моноцитов, появляются ретикулоциты, при этом происходит увеличение резервной щелочности крови, что является благоприятным фактором в жизнедеятельности организма, поскольку в организме создаются условия для нейтрализации кислых продуктов [13]. Таким образом, препарат АСД-ф2 оказывает на организм комплексное действие, восстанавливая его “биологическое равновесие”. Предлагаемый способ профилактики осложнений химиотерапии при онкологическом заболевании включает использование тканевого препарата, а именно второй фракции антисептика стимулятора Дорогова (АСД-ф2) в 5% растворе новокаина в среднем в соотношении 1:5. Препарат принимают перорально в дозе 0,1·10-3-0,5·10-3 мг/кг в разведении с водой 1:200 один раз в сутки утром за 20-30 минут до еды. Причем лечение начинается с самого нижнего предела диапазона доз. Профилактика по предложенному способу может проводиться до химиотерапии, во время и после нее. Чем раньше начат прием препарата, тем эффективнее его воздействие. Предложенный способ поддерживает формулу крови во время химиотерапии в норме и позволяет уменьшить прочие нежелательные побочные эффекты химиотерапии, в частности эффективно купирует тошноту и рвоту, а также снижает стоимость лечения. В предлагаемом способе профилактики осложнений химиотерапии при лечении онкологического заболевания тканевый препарат АСД-ф2 используется в малых дозах с добавлением новокаина. Известно, что АСД-ф2 в малых дозах является мощным стимулятором для больного организма, активизирует действие фармакологических веществ, повышает устойчивость к неблагоприятным факторам, действующим на организм [14], а новокаин ослабляет токсическое действие препарата АСД-ф2 [13]. Малые дозы необходимы также для того, чтобы не перегружать организм, и без того нагруженный химиотерапией. Способ профилактики осложнений химиотерапии при онкологическом заболевании был апробирован на пациентах-добровольцах в течение 10 лет с 1995 по 2005 год, причем подавляющее большинство обратившихся за помощью имели солидные опухоли с метастазами. Пример 1. Пациент С. 1962 г.р. Диагноз: заболевание желудка. В 1997 году больной был прооперирован. С февраля 1998 года получал АСД-ф2 по предложенному способу. С марта по июнь 1998 года проведено 5 очередных курсов химиотерапии в сочетании с предлагаемым способом профилактики осложнений химиотерапии. Анализы крови после каждого курса приведены в таблице 1, из которой видно, что традиционного ухудшения показателей крови не наблюдалось, кроме того, во время курсов химиотерапии аппетит сохранялся в норме, рвота отсутствовала, а тошнота прекращалась сразу по окончании курса химиотерапии. Пациент продолжал вести активный образ жизни. Пример 2. Пациентка Е., 1961 г.р. Диагноз: специфический плеврит справа до пятого – четвертого позвонков сзади, деструкция легкого справа, метастазы в легкое справа, метастазы в кости таза. Было назначено лечение: химиотерапия. Состояние пациентки резко ухудшалось, она с трудом передвигалась, волосы выпали. С февраля 2000 года пациентка начала профилактику осложнений химиотерапии по предлагаемому способу. В результате состояние улучшилось. Анализы крови после каждого курса химиотерапии, проводимой совместно с профилактикой по предлагаемому методу, приведены в таблице 2, из которой следует, что формула крови несмотря на многочисленные курсы химиотерапии держалась практически в норме. Поддерживая “биологическое равновесие” организма, предлагаемый способ интенсивно корректирует разрушающее действие химиотерапии, поэтому иногда уровень гемоглобина или другие показатели после химиотерапии превышают норму, однако при длительном приеме препарата скачки показателей выравниваются. Расчет средних показателей крови (гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов) производился по данным таблицы 2 по формулам:
где n – общее число показателей; Г – текущий показатель гемоглобина; Э – текущий показатель эритроцитов; T – текущий показатель тромбоцитов; Л – текущий, показатель лейкоцитов. Результаты расчетов по формулам показали, что: среднее значение для гемоглобина СГ=119 [норма: 110-140]; средний показатель эритроцитов СЭ=3,9 [норма: 3,8-5,8]; средний показатель тромбоцитов СГ=284,2 [норма: 180-320]; среднее значение лейкоцитов СЛ=4,9 [норма: 4-9]. Все средние показатели крови находятся в пределах нормы. Таким образом, организм, постепенно настраиваясь на оптимальный для себя показатель формулы крови, в среднем не выходит или незначительно выходит за рамки нормы. Волосяной покров на голове пациентки восстановился через полгода после начала профилактики осложнений химиотерапии по предлагаемому способу. Рвоты во время химиотерапии не было, а тошнота прекращалась сразу же по завершении очередного курса. Пример 3. Пациентка К., 1958 г.р. Диагноз: опухоль головного мозга. Начала профилактику осложнений химиотерапии по предлагаемому способу с февраля 2004 года. 28.04.04 проведена операция и гистология. Лечение – химиотерапия. Химиотерапии предшествовала лучевая терапия с 08.04.04 по 22.05.04. Несмотря на интенсивные комплексные курсы химиотерапии, которые проводились 05.06.04, 17.07.04, 07.08.04, 18.09.04 и которая обычно усугубляет состояние больного, результаты анализов крови были близки к норме (таблица 3). Удовлетворительное состояние пациентки позволило провести операцию 12.11.04. Пример 4. Пациентка А., 1964 г.р. Диагноз: миеломная болезнь с поражением нижней челюсти, эпифиза бедренной кости слева, метаэпифиза большой берцовой и малой берцовой левых костей. С 10.03 по 14.03.04 проведен первый курс химиотерапии. После химиотерапии чувствовала себя плохо, температура повышалась до 39°С. Положительной динамики опухолей не наблюдалось. С 31.03 по 04.04 проведен второй курс химиотерапии с теми же нарушениями состояния организма. С 15.04.04 начала профилактику осложнений химиотерапии по предлагаемому способу. В июне-июле получила курс лучевой терапии на левый коленный сустав и нижнюю челюсть. С 26.07 по 30.07.04 получила третий курс химиотерапии. С 17.08 по 24.08.04 – четвертый курс химиотерапии. С 09.09 по 13.09.04 проведен пятый курс химиотерапии. С 28.09 по 02.10.04 – шестой курс химиотерапии. На седьмом курсе химиотерапии гемоглобин снизился от 116 до 100, однако снижение гемоглобина сопровождалось улучшением состояния медиально-задней стенки левой большой берцовой кости. Таким образом, предлагаемый способ профилактики осложнений химиотерапии помогает организму экономично восстанавливать “биологическое равновесие”, не напрягая его, выбирая приоритетное наиболее важное в данный конкретный момент направление. Если первым этапом было восстановление формулы крови, при этом состояние опухоли не менялось, то следующим этапом восстановления “биологического равновесия” было восстановление пораженных тканей и все силы организма были направлены именно на восстановление тканей, уровень лейкоцитов и тромбоцитов повысился, тогда как уровень гемоглобина в крови и уровень эритроцитов снизился. Все курсы химиотерапии, проведенные совместно с предлагаемым способом профилактики осложнений, переносились удовлетворительно. Из таблицы 4 видно, что если вторая химиотерапия, при которой еще не применялся предлагаемый способ профилактики, существенно снизила гемоглобин, эритроциты, тромбоциты и лейкоциты, то все последующие курсы химиотерапии, совмещенные с предлагаемой профилактикой, снижали их незначительно или даже повышали. Анализ таблицы 4 показывает, что во время второго курса химиотерапии гемоглобин упал со 124 до 110, то есть на 14 единиц (124-110=14). Эритроциты – с 3,86 до 3,5, то есть на 0,36 единицы (3,86-3,5=0,36). Показатель наличия тромбоцитов в крови упал на 94 единицы (314-220=94). Лейкоциты упали в 2,3 раза (8,3/3,6=2,3) на 4,7 единицы (8,3-3,6=4,7). При этом состояние пациентки было тяжелым, наблюдался рост опухоли. После начала профилактики осложнений химиотерапии по предлагаемому способу стала наблюдаться положительная динамика. Несмотря на проведенную в июне-июле лучевую терапию, которая, как известно, усугубляет миелотоксичность химиотерапии, после третьей химиотерапии гемоглобин снизился только на 12 единиц (123-111=12), эритроциты на 0,22 единицы (3,92-3,7=0,22), тромбоциты всего на 17 единиц, а количество лейкоцитов даже выросло на 1,1 единиц (7,7-6,8=1,1). Как правило, каждый последующий курс химиотерапии все интенсивнее разрушает структуру крови, внося патологические изменения в ее формулу [1]. Профилактика осложнений химиотерапии по предлагаемому способу, напротив, восстанавливая “биологическое равновесие” организма, часто даже во время химиотерапии повышает уровень основных показателей крови. Чем раньше по времени начат прием препарата по предлагаемому способу, тем интенсивнее его восстанавливающее воздействие на организм онкологического больного. Это хорошо просматривается по результатам последующих трех курсов химиотерапии (4-го, 5-го, 6-го), которые сопровождались профилактикой осложнений по предлагаемому способу. Уже во время четвертого курса химиотерапии, которая сопровождалась предлагаемой профилактикой, гемоглобин упал всего на 7 единиц (119-112=7), эритроциты на 0,22 единицы (3,84-3,62=0,22), а тромбоциты и лейкоциты значительно возросли. Их рост составил 66 единиц (293-227=66). Более чем в 2 раза возросли лейкоциты (10,2/4,7=2,2), увеличившись на 5,5 единицы (10,2-4,7=5,5). Во время пятого курса химиотерапии наблюдался еще более значительный рост всех основных показателей крови. Гемоглобин возрос на 11 единиц (122-111=11), эритроциты на 0,37 единицы (3,93-3,56=0,37), тромбоциты выросли на 35 единиц (269-234=35), лейкоциты на 2,9 единицы (7,3-4,2=2,9). Во время шестого курса химиотерапии также произошел рост гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов, тромбоциты несколько сократились, но не выходили за пределы нормативных показателей, скорее приближались к среднему оптимальному значению. Предлагаемый способ профилактики осложнений химиотерапии помогает организму восстановить “биологическое равновесие”, усиливая быстродействие системы регулирования основных параметров организма, в частности поддерживая уровень гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов. Благодаря этому еще в процессе химиотерапии, разрушающей структуру крови, предлагаемый способ профилактики помогает организму так быстро отреагировать на разрушающее действие химиотерапии и начать восстановление так, что в результате происходит даже скачек основных показателей крови выше нормы. Именно для того чтобы не перенапрягать организм, и без того подорванный разрушающим действием химиотерапии, в предлагаемом способе была выбрана доза 0,1·10-3-0,5·10-3 мг/кг в разведении с водой 1:200. Причем на начало лечения выбирается самая малая доза, которая затем очень постепенно возрастает, а при необходимости – снижается в процессе лечения. Все пациенты, совмещающие химиотерапию с предлагаемым способом профилактики осложнений химиотерапии, переносят химиотерапию удовлетворительно, сохраняют или сразу после курса химиотерапии восстанавливают работоспособность. Показатели крови после химиотерапии остаются в норме или имеют незначительные отклонения от нормы. Рвота во время химиотерапии отсутствует, а тошнота прекращается сразу по окончании курса химиотерапии. Волосяной покров, потерянный во время традиционной химиотерапии (проводимой без сопутствующей ей профилактики осложнений химиотерапии по предлагаемому способу), восстанавливается через некоторое время после введения предлагаемой профилактики.
Источники информации 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Медицина, 1954. – 576 с. 8. Наставления по применению препарата АСД в ветеринарии, от 7 февраля 1998 г. 9. Филатов В.П. Избранные труды в четырех томах. Том 2. – Киев.: Академия наук Украинской ССР. – 1957. – 443 с. 10. Выступление действительного члена академии наук и академии медицинских наук СССР академика В.П. Филатова на XXXVIII пленуме ветеринарной секции ВАСХНИЛ на тему “Тканевая терапия в ветеринарной практике”. – Москва 3-6 декабря 1952. 11. А.С. 130857, А 61к. – Опубликовано 28.08.1967. 12. Патент РФ №2099068, А.61к. – Опубликовано 20.12.1997. Формула изобретения
1. Способ профилактики осложнений химиотерапии при лечении онкологического заболевания, отличающийся тем, что перорально принимают вторую фракцию антисептика стимулятора Дорогова (АСД-ф2) в 5%-ном растворе новокаина в соотношении 1:5 в дозе: (1-5)·10-4 мг/кг веса организма при разведении водой 1:200 один раз в сутки утром за 20-30 минут до еды, начиная с нижнего предела диапазона доз. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что профилактику с помощью АСД-ф2 проводят до, во время и после химиотерапии.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
)