Патент на изобретение №2308939

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ И ДРУГИХ СРЕД НА ОСНОВЕ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ ЭМУЛЬСИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способам получения перфторуглеродных эмульсий, способных переносить кислород и другие газы и используемых в синтетических перфторуглеродных кровезаменителях, и может быть применено в медицине в качестве кровезамещающих эмульсий. Изобретение раскрывает способ получения эмульсий на основе перфторуглеродов для синтетических перфторуглеродных кровезаменителей и характеризуется получением перфторуглеродной эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом и многократной гомогенизацией смеси с помощью гомогенизатора высокого давления, при этом перфторуглеродную эмульсию получают путем струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов через основной и дополнительный – второй, контуры гомогенизатора высокого давления, стоящие последовательно, и буферную емкость, между ними, выравнивающую давление, состоящей из смеси двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно; или из смеси трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно; или из смеси четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно, с концентрацией ПФОС от 1 до 40% эмульгируемые раствором проксанола-268 с концентрацией от 0,2 до 8% или фосфолипидами, под давлением от 30 до 1200 атм в обоих рабочих контурах гомогенизатора и температуре охлаждения от +18 до +55°С, с добавлением в полученную перфторуглеродную эмульсию электролитов, и с последующей стерилизационной фильтрацией полученной эмульсии через диаметр пор 0,2 мкм до получения готовой лекарственной формы субмикронной перфторуглеродной эмульсии со средним размером частиц 0,025-0,03 мкм. Изобретение обеспечивает усовершенствование способа гомогенизации перфторуглеродной эмульсии с целью уменьшения времени получения перфторуглеродных составов – лекарственной формы (лекформы), за счет последовательного включения к основному рабочему контуру гомогенизатора дополнительного второго рабочего контура гомогенизационного устройства и буферной емкости, выравнивающей давление между двумя контурами, работающими в различных режимах. 2 табл., 1 ил.

Изобретение относится к способам получения перфторуглеродных эмульсий, способных переносить кислород и другие газы и используемых в синтетических перфторуглеродных кровезаменителях и других средах, и может быть применено в медицине в качестве кровезамещающих эмульсий, рентгеноконтрастных средств, сред для сохранения органов, а также сред для создании мазей, гелей и косметических средств.

Известно, что качество перфторуглеродных эмульсий в большей степени зависит и определяется размером и распределением частиц эмульсии. Так, наличие крупных частиц размером более 0,2-0,3 мкм, как показано в работах (Мицуно Тока, Кокурицу Кобэ, Медицинский институт, Япония, “Практическое использование искусственной крови”, Сидзен, 1981, 36(9), стр.62-69), является причиной, обуславливающей токсичность эмульсий. Важным показателем является также стабильность, которая зависит, в основном, от свойств используемых перфторуглеродов и эмульгирующих агентов.

Для получения перфторуглеродных эмульсий используют, как правило, одновременно два типа перфторорганических соединений (ПФОС). Одно из них выбирают из группы (С₈-С₁₀), содержащей, например, перфтордекалин (ПФД) или перфтороктилбромид (ПФОБ), второе – из группы (С₁₁-С₁₂), содержащей, например, перфтортрипропиламин (ПФТПА), перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) или перфтортрибутиламин (ПФТБА). Данные перфторуглероды растворяют около 40 об.% кислорода (при pO₂=760 мм рт. ст.) и 150-190 об.% углекислого газа (при pCO₂=760 мм рт. ст.), вследствие чего их начали использовать в качестве главного компонента – газоносителя, при создании кровезамещающих эмульсий. Однако перфторуглероды нерастворимы в воде и в других жидкостях, поэтому их можно использовать только в виде эмульсий с определенным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора (проксанола или фосфолипида), и чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, т.к. эмульсии вводятся внутривенно и при крупных размерах частиц могут вызывать эмболию (закупорку) сосудов. Соединения первого типа быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности их эмульсий, соединения же второго типа, напротив, придают эмульсии высокую стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет не выводятся из организма.

Наиболее распространенные технологии создания эмульсий подобного рода основаны на методах, использующих ультразвук или гомогенизацию на дезинтеграторах под высоким давлением. Для получения эмульсий в промышленных масштабах предпочтителен гомогенизационный способ, т.к. он позволяет получать эмульсии в больших количествах и с лучшими физико-химическими характеристиками, например улучшенным по размеру распределением частиц (Jean G. Riess and Maurice Le Blanc. Preparation of perfluoro-chemical emulsions for biochemical use: principles, materials and methods. Ellis Hor-wood Series in Biomedicinne, VCH, Blood Substituts, Preparation, Physiology and Medical Applications. 1991. Ch.5, p.p.113-115).

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий, содержащих, например, перфтордекалин и перфтортрипропиламин, эмульгирующие агенты, например сополимер полиоксиэтиленпропилена (плюроник F-68, отечественный аналог – проксанол-268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (патент СССР №797546, опубл. 1981 г., №2). В соответствии с этим способом исходную перфторуглеродную эмульсию готовят, перемешивая компоненты в физиологически приемлемой водной среде с помощью гомогенного смесителя или пропеллерной мешалки, затем эмульгируют исходную эмульсию инжектированием в гомогенизаторе высокого давления при давлении от 100 до 500 атм и температуре до +55 °С. Перфторуглеродную смесь пропускают через щель гомогенизатора до 12 раз (циклов). К недостаткам данного изобретения следует отнести то, что перфторуглеродная эмульсия получается при данном способе достаточно крупнодисперсной по размеру и не может храниться в размороженном виде и стерилизоваться.

Средний размер частиц другой перфторуглеродной эмульсии, предназначенной для медицинских целей Fluosol-DA 20%, японской фирмы, приготовленной аналогичным способом на основе ПФД и ПФТПА, значительно меньше предыдущей эмульсии и составлял 0,118 мкм, доля частиц размером от 0,2 до 0,5 мкм составляла 7,8%. В качестве эмульгатора использовался проксанол и фосфолипиды яичного желтка. Однако средний диаметр частиц данной эмульсии был также крупный, в связи с тем, что при высоких температурах в процессе эмульгирования и стерилизации происходит укрупнение частиц эмульсии. Кроме того, из-за использования смесителей типа пропеллерной мешалки не обеспечивается достаточной стерильности процесса. Все это приводит к необходимости фильтрации фракции крупных частиц и стерилизации эмульсии, что усложняет процесс. (Mitsuno Т. et al., “Intake and retension of perfluorochemical substance of Fluosol-DA in res human”, Proceedings of the 5. Int. Sympos. On Oxygen-Carring Colloidal Blood Substituts, Meinz, March, 1981, P.220). Эмульсия, полученная по данному способу, хранится только в замороженном виде, т.к. после 8-12 часов хранения при комнатной температуре происходит укрупнение частиц эмульсии и в связи с этим становится невозможным ее клиническое применение.

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ №2070033, опубл. 1996 г., №34), близкий к заявляемому способу, в котором 12-кратная (циклов) эмульгация перфтордекалина с перфторметилциклогексилпиперидином или перфтороктилбромидом в соотношении 2/1 проходит в 3-х емкостях при попеременном давлении за счет повышения давления в гомогенизаторе в 1,1-1,2 раза при прохождении эмульсии в дополнительной емкости по сравнению с давлением при прохождении эмульсии в основных емкостях, что позволяет получить эмульсию со средним размером частиц 0,06 мкм. Недостатком данного способа, проходящего в 3-х циркуляционных емкостях, является то, что перфторуглеродная смесь подается в гомогенизатор из первой емкости, которая в дальнейшем (после прокалывания смеси перфторуглеродов) больше не используется, и требуется отключение последней от всей системы гомогенизации, кроме этого, медленное прокапывание перфторуглеродов не способствует достаточно полному контакту смеси перфторуглеродов и эмульгатора и резко замедляет процесс эмульгации, что негативно отражается на среднем размере и распределении частиц эмульсии, а также приводит к увеличению времени гомогенизации. Следующим недостатком указанного способа является попеременная смена в процессе эмульгации давления в самом гомогенизаторе. Чередование давления с 500 атм (при первом цикле) на 550 атм (при втором цикле), снова на 500 атм (при третьем цикле) и наоборот, при четвертом и все это в течение 12 циклов, технически достаточно затруднительно, кроме этого, каждая смена давления сопровождается прямой разстерилизацией системы через датчик манометра, что может в конечном итоге привести к заносу в эмульсию микрофлоры. Кроме этого, в эмульсии, приготовленной по данному способу, присутствуют крупнодисперсные частицы с диаметром свыше 0,2 мкм до 0,4%, что может увеличить количество реактогенных (аллергических) реакций. Другим недостатком указанного способа является узкий температурный диапазон, в котором готовится эмульсия, от +20 до +22 °С. При такой температуре достаточно трудно приготовить высококонцентрированные эмульсии 30-40%, т.к. при низких температурных режимах эмульгации резко повышается вязкость предэмульсии, что приводит к застойным явлениям в гомогенизационной системе. Кроме этого недостатком вышеописанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительное время получения и отсутствие в технологическом цикле фильтрационной стерилизации.

Известен способ получения перфторуглеродных составов для медицинских целей (патент РФ №2122404, опубл. 27.11.1998 г., №33), близкий к заявляемому способу, в котором за счет 9-кратной (циклов) эмульгации и струйного пропускания многокомпонентной смеси из двух перфторуглеродов: ПФД/ПФТБА, ПФД/ПФМЦП, ПФОБ/ПФТБА, ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/1 соответственно; или из трех: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП, ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/1/1 соответственно; или из четырех: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/1/1/1 соответственно, с раствором проксанола-268 через гомогенизатор под давлением 700-1000 атм и охлаждения при температуре от +24 до +34 °С получают эмульсию, затем полученную эмульсию подвергают дальнейшей циклической гомогенизации (8-9 циклов) с пониженным давлением 400-490 атм до получения эмульсии со средним размером частиц 0,03-0,05 мкм. Недостатком вышеописанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является наличие крупнодисперсных частиц в составе, длительное время получения и отсутствие в технологическом цикле фильтрационной стерилизации.

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ №2200544, опубл. 20.03.2003 г., №8), наиболее близкий к заявляемому способу, в котором за счет 9-кратной (циклов) эмульгации и струйного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси двух, трех, четырех, пяти перфторуглеродов через раствор проксанола-268 через один рабочий контур гомогенизатора под давлением от 50 до 1100 атм получают субмикронную перфторуглеродную эмульсию со средним размером частиц 0,025 мкм. Недостатком вышеописанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительное время эмульгации – 8-9 циклов (прохождения эмульсии через гомогенизатор), для получения приемлемого состава (пример, 10 литров 10 об.% эмульсии производится за 3-4 условных часа), что связано с низкой производительностью одного (основного) рабочего контура гомогенизатора. Все это приводит к длительному (3-4 условных часа) нахождению оператора в стерильном боксе и возможной разстерилизации (осеменению) эмульсии.

Задачей изобретения является усовершенствование способа гомогенизации перфторуглеродной эмульсии с целью уменьшения времени получения перфторуглеродных составов – лекарственной формы (лекформы), за счет последовательного включения к основному рабочему контуру гомогенизатора дополнительного (второго) рабочего контура гомогенизационного устройства и буферной емкости, выравнивающей давление между двумя контурами, работающими в различных режимах.

Поставленная задача решается тем, что в заявляемом способе получения перфторуглеродных составов, включающем получение перфторуглеродной эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом и многократную гомогенизацию полученной смеси с помощью гомогенизатора высокого давления, согласно изобретению перфторуглеродную эмульсию получают путем струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов через основной и дополнительный – второй, контуры гомогенизатора высокого давления, стоящие последовательно, и буферную емкость, между ними, выравнивающую давление, состоящей из смеси двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно; или из смеси трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФД/ПФТБА, в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно; или из смеси четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно, с концентрацией ПФОС от 1 до 40% эмульгируемые раствором проксанола-268 с концентрацией от 0,2 до 8% или фосфолипидами под давлением от 30 до 1200 атм в обоих рабочих контурах гомогенизатора и температуре охлаждения от +18 до +55 °С, с добавлением в полученную перфторуглеродную эмульсию электролитов и последующей стерилизационной фильтрацией полученной эмульсии через диаметр пор 0,2 мкм до получения готовой лекарственной формы субмикронной перфторуглеродной эмульсии со средним размером частиц 0,025-0,03 мкм.

Сущность изобретения поясняется чертежом процесса, предназначенного для осуществления способа получения перфторуглеродной эмульсии, на котором изображена гомогенизационная система, состоящая из верхней емкости 1 для смеси перфторуглеродов, трубопровода 2, соединяющего емкость 1 с нижней емкостью 3, трубопровода 4, соединяющего емкости 1 и 3 с основным рабочим контуром 5 гомогенизатора, трубопроводов 6 и 8, соединяющих основной контур 5 гомогенизатора, буферную емкость 7 и дополнительный рабочий контур 9 гомогенизатора, трубопровода 10, соединяющего основную емкость 3, трубопровода 11, соединяющего систему стерилизационной фильтрации 12, трубопровода 13, соединяющего емкость 14 с электролитным раствором.

Способ осуществляется следующим образом: для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов поступает струйно-капельно из верхней емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю емкость 3 с эмульгатором – проксанолом (или фосфолипидами) и через трубопровод 4 эмульсия поступает в основной рабочий контур 5 гомогенизатора, при высоком “ударном” давлении в контуре гомогенизатора 550-1200 атм. Предэмульсия из основного рабочего контура 5 гомогенизатора, под высоким “ударным” давлением 550-1200 атм, поступает через трубопровод 6 в буферную емкость 7, из емкости через трубопровод 8 эмульсия поступает в дополнительный (второй) рабочий контур 9 гомогенизатора, из дополнительного контура эмульсия поступает через трубопровод 10 в основную емкость 3. Первый цикл получения предэмульсии замыкается: эмульсия вместо одной гомогенизационной обработки (“раздробления” до субмикронных размеров) в основном контуре гомогенизатора получила дополнительную (вторую) равноценную обработку (“раздробление”), что в 2 раза сокращает время приготовления субмикронной эмульсии. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, за исключением давления гомогенизации, которое, начиная со второго цикла, в дальнейшем не меняется и составляет в колеблющемся режиме от 30 до 700 атм, начинается четвертый цикл эмульгации, который полностью аналогичен третьему и т.д. до 4-5 циклов. В течение всего процесса получения эмульсии осуществляют охлаждение при t от +18 до +55 °С в емкостях в самих контурах гомогенизатора, в связи с тем, что увеличение температуры эмульсии во время гомогенизации приводит к укрупнению частиц эмульсии, что недопустимо. После получения субмикронной перфторуглеродной эмульсии она поступает с помощью насоса в фильтрационную стерилизационную систему 12 с диаметром пор фильтра 0,2 мкм для фильтрации, стерилизации и отсечения крупнодисперсных частиц с последующим заливом эмульсии в емкость 14 с электролитным раствором для получения готовой лекарственной формы.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий позволяет создавать субмикронные многокомпонентные перфторуглеродные эмульсии с большей скоростью и меньшим временем эмульгации и сокращает количество циклов эмульгации в два раза (с 8-9 до 4-5 циклов), не изменяя средний размер частиц, по сравнению со способом-аналогом (таблицы 1, 2). Кроме этого, имеется другое очень важное отличие: в заявляемом способе оператор, готовящий эмульсию, находится в стерильном боксе не более 1,5-2 условных часа, вместо 3-4 условных часа при изготовлении, как пример, 10 литров 10 об.% эмульсии в способе-аналоге, что может сказаться на усталости оператора и последующих его ошибках при других операциях. Кроме этого, происходит экономия как человеческих, так и энергосырьевых ресурсов.

Таким образом, предлагаемый способ получения перфторуглеродных эмульсий позволяет получать стерильные, монодисперсные, субмикронные, ареактогенные перфторуглеродные эмульсии в 2 раз быстрее, чем в способе-аналоге. Это сказывается на экономии энергосырьевых ресурсов. Разработанный способ может уверенно применятся не только в лабораторных условиях, но и в опытно-промышленном производстве перфторуглеродных эмульсий для получения промышленных партий синтетических перфторуглеродных кровезаменителей и других сред.

Получение 1% перфторуглеродной эмульсии

Пример 1. Перфторуглеродная смесь ПФД/ПФМЦП 200 мл в соотношение ПФД/ПФМЦП 2/1, навески ПФД/ПФМЦП составляли 266 г и 133 г соответственно. Удельная плотность ПФМЦП – 1,920, удельная плотность ПФД – 1,938. Смесь пропускали струйно-капельно из верхней емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю емкость 3 с эмульгатором – 10% проксанолом, в количестве 800 мл и через трубопровод 4 эмульсия поступала в основной рабочий контур 5 гомогенизатора, при высоком “ударном” давлении в контуре гомогенизатора 550-1200 атм. Предэмульсия из основного рабочего контура 5 гомогенизатора, под высоким “ударным” давлением 550-1200 атм, поступала через трубопровод 6 в буферную емкость 7, из емкости через трубопровод 8 эмульсия поступала в дополнительный (второй) рабочий контур 9 гомогенизатора, из дополнительного контура эмульсия поступала через трубопровод 10 в основную емкость 3. Для получения субмикронной эмульсии потребовалось всего 4 цикла прохождения смеси перфторуглеродов и проксанола через два рабочих контура гомогенизатора. Температура охлаждения эмульсии в емкостях и контура гомогенизаторах в течение всего процесса получения составляла от +18 до +55 °С. После получения субмикронной перфторуглеродной эмульсии она поступала с помощью насоса в фильтрационную стерилизационную систему 12 с диаметром пор фильтра 0,2 мкм для фильтрации и стерилизации, отсечения крупнодисперсных частиц с последующим заливом и смешиванием в емкости 13 с концентрированным электролитным раствором до требуемой концентрации для получения готовой лекарственной формы.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) – 1% (или 0,5 об.%), проксанола 0,2-0,25% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 4.

Пример 2. Готовили эмульсию также, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляло 1/1/1/10, навески ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляли соответственно 62/62/62/614 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 1/1/1/10) – 1% (или 0,5 об.%), проксанола 0,2-0,25% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Получение 20% перфторуглеродной эмульсии

Пример 3. Перфторуглеродную смесь ПФД/ПФМЦП в соотношении 1/2 в количестве 200 мл, содержащую 266 г ПФД удельной плотности 1,938 и 133 г ПФМЦП удельной плотности 1,920, смешивали с раствором проксанола. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола готовили также, как описано в примере 1. Полученную эмульсионную смесь разводили электролитным концентрированным раствором до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) – 20% (или 10 об.%), проксанола 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 4.

Пример 4. Готовили эмульсию, как описано в примере 1. Смесь ПФД/ПФТБА в соотношении 1/1 в количестве 200 мл содержит 200 г ПФД удельной плотности 1,938 и 200 г ПФТБА удельной плотности 1,899.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФТБА (соотношение 1/1) – 20% (или 10 об.%), проксанола 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 4.

Пример 5. Готовили эмульсию, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФТБА составляло 3/1, навески ПФОБ/ПФТБА составляли 300 г и 100 г. Удельная плотность ПФОБ – 1,920, удельная плотность ПФТБА – 1,899.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФТБА (соотношение 3/1) – 20% (или 10 об.%), проксанола – 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 4.

Пример 6. Готовили эмульсию, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФМЦП составляло 7/1, навески ПФОБ/ПФМЦП составляли 350 г и 50 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФМЦП (соотношение 7/1) – 20% (или 10 об.%), проксанола – 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Пример 7. Готовили эмульсию, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФМЦП составляло 10/1, навески ПФОБ/ПФМЦП составляли 363 г и 37 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФМЦП (соотношение 10/1) – 20% (или 10 об.%), проксанола 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 4.

Пример 8. Готовили эмульсию, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФМЦП составляло 1/1/1, навески ПФОБ/ПФД/ПФМЦП составляли соответственно 133/133/133 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии состояла из следующего: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП (соотношение 1/1/1) – 20% (или 10 об.%), проксанола 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 4.

Пример 9. Готовили эмульсию, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФТБА составляло 10/1/1, навески ПФОБ/ПФД/ПФБТА составляли соответственно 333/33/33 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФТБА (соотношение 10/1/1) – 20% (или 10 об.%), проксанола 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Пример 10. Готовили эмульсию, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляло 1/1/1/1, навески ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляли соответственно 100/100/100/100 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 1/1/1/1) – 20% (или 10 об.%), проксанола 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Пример 11. Готовили эмульсию, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляло 10/1/1/1, навески ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляли соответственно 307/31/31/31 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) – 20% или (10 об.%), проксанола 4-4,8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Получение 40% перфторуглеродной эмульсии

Пример 12. Перфторуглеродную смесь ПФД/ПФТБА в соотношении 1/1 в количестве 400 мл, содержащую 400 г ПФД удельной плотности 1,938 и 400 г ПФТБА удельной плотности 1,899, смешивали с раствором проксанола. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола готовили так же, как описано в примере 1. Полученную эмульсионную смесь разводили электролитным концентрированным раствором до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФТБА (соотношение 1/1) – 40% (или 20 об.%), проксанола 5,6-8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Пример 13. Готовили эмульсию так же, как описано в примере 1. Соотношение ПФД/ПФМЦ составляло 10/1, навески ПФД/ПФМЦП составляли 725 г и 75 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 10/1) – 40% (или 20 об.%), проксанола 5,6-8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Пример 14. Готовили эмульсию так же, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФМЦП составляло 1/1/10, навески ПФОБ/ПФД/ПФМЦП составляли соответственно 67/67/666 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП (соотношение 1/1/10) – 40% (или 20 об.%), проксанола 5,6-8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Пример 15. Готовили эмульсию так же, как описано в примере 1. Соотношение ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляло 10/1/1/1, навески ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляли соответственно 614/62/62/62 г.

Конечная рецептура (лекформа) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) – 40% (или 20 об.%), проксанола 5,6-8% и электролитный состав.

Количество циклов эмульгации – 5.

Формула изобретения

Способ получения эмульсий на основе перфторуглеродов для синтетических перфторуглеродных кровезаменителей, включающий получение перфторуглеродной эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом и многократную гомогенизацию смеси с помощью гомогенизатора высокого давления, отличающийся тем, что перфторуглеродную эмульсию получают путем струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов через основной и дополнительный – второй контуры гомогенизатора высокого давления, стоящих последовательно и буферную емкость, между ними, выравнивающую давление, состоящей из смеси двух перфторуглеродов: ПФД/ПФМЦП, или ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно, или из смеси трех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно, или из смеси четырех перфторуглеродов: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно с концентрацией ПФОС от 1 до 40% эмульгируемые раствором проксанола-268 с концентрацией от 0,2 до 8% или фосфолипидами под давлением от 30 до 1200 атм в обоих рабочих контурах гомогенизатора и температуре охлаждения от 18 до 55°С с добавлением в полученную перфторуглеродную эмульсию электролитов и последующей стерилизационной фильтрацией полученной эмульсии через диаметр пор 0,2 мкм до получения готовой лекарственной формы субмикронной перфторуглеродной эмульсии со средним размером частиц 0,025-0,03 мкм.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 06.11.2007

Извещение опубликовано: 10.01.2009 БИ: 01/2009

NF4A – Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.01.2009

Извещение опубликовано: 10.01.2009 БИ: 01/2009