Патент на изобретение №2308447
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ СИНТЕЗА КАМПТОТЕЦИНСВЯЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области синтеза аналогов камптотецина из 2‘-амино-5′-гидроксипропиофенона, соответствующего АВ-кольцевой части структуры СРТ и трициклического кетона, превращающегося в CDE-кольцевую часть в структуре СРТ. Описан способ получения 2′-амино-5′-гидроксипропиофенона, в котором способ содержит следующие этапы: (1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником; (2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа; (3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси; и (4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d) (схема 1). Описаны промежуточные соединения (с’) и (d’). Описан также способ получения трициклического кетона для обеспечения эффективного полного синтеза СРТ, являющегося исходным соединением для иринотекана гидрохлорида и различных типов производных камптотецина, а также для стабильного получения СРТ и его производных. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 17 табл.
(56) (продолжение): CLASS=”b560m”Asymmetric Synthesis of (S)-4-ethyl-6,7,8,10-tetrahydro-4-hydroxy-1H-pyrano [3,4-f]indolizine-3,6,10(4H)trione. A Key Intermediate for the Synthesis of Irinotecan and Other Camptothecin Analogs. J. Org. Chem., 1997, vol.62, № 19, p.6588-6597. RU 2061678 C1, 10.06.1996. RU 2164917 C2, 10.04.2001. RU 2138503 C1, 27.09.1999.
Текст описания приведен в факсимильном виде
Формула изобретения
1. Способ получения 2′-амино-5′-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):
получают соединение (b):
из соединения (b) получают соединение (с):
из соединения (с) получают соединение (d):
а из соединения (d) получают соединение (е):
при этом данный способ содержит следующие этапы: (1) этап получения соединения (b) путем смешивания соединения (а), бензилирующего агента и основания и перемешивания указанной смеси в растворителе при нагревании с обратным холодильником; (2) этап получения соединения (с) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (b) в атмосфере инертного газа; (3) этап получения соединения (d) путем смешивания соединения (с) с окисляющим агентом и перемешивания смеси; (4) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d); где R означает одну из защитных групп бензилэфирного типа и защитных групп бензилкарбонатного типа, которую удаляют каталитическим восстановлением. 2. Способ по п.1, в котором защитной группой, удаляемой каталитическим восстановлением, является бензильная группа. 3. Способ по п.1, в котором на этапе (1) растворителем является диметилформамид. 4. Способ по п.1, в котором на этапе (2) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид. 5. Способ по п.1, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМПО-натрия гипохлорит. 6. Соединение, представляемое формулой (с’):
где Bn означает бензильную группу. 7. Соединение, представляемое формулой (d’):
где Bn означает бензильную группу. 8. Способ получения 2′-амино-5′-гидроксипропиофенона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (а):
получают соединение (с”):
из соединения (с”) получают соединение (d”):
а из соединения (d”) получают соединение (е):
при этом данный способ содержит следующие этапы: (1) этап получения соединения (с”) путем добавления по каплям реактива Гриньяра к соединению (а) в атмосфере инертного газа; (2) этап получения соединения (d”) путем смешивания соединения (с”) и окисляющего агента и перемешивания смеси; и (3) этап получения соединения (е) путем каталитического восстановления соединения (d”). 9. Способ по п.8, в котором на этапе (1) реактивом Гриньяра является винилмагнийбромид. 10. Способ по п.8, где на этапе (2) окисляющим агентом является реагент Джонса, диоксид марганца или ТЕМРО-натрия гипохлорит. 11. Способ получения трициклического кетона для синтеза аналогов камптотецина, в котором из соединения (k):
где TMS означает триметилсилильную, a Me – метальную группу, или соединения (v):
где TMS означает триметилсилильную, a Me – метальную группу, получают соединение (1):
где TMS означает триметилсилильную, a Me – метальную группу, из соединения (1) получают соединение (m):
где TMS означает триметилсилильную, a Me – метальную группу, из соединения (m) получают соединение (n):
где TMS означает триметилсилильную, Me – метальную, a Et – этильную группу, а из соединения (n) получают соединение (о):
где TMS означает триметилсилильную, Me – метальную, а Et – этильную группу, из соединения (о) получают соединение (р):
где TMS означает триметилсилильную, Me – метальную, а Et – этильную группу, из соединения (р) получают соединение (q):
где Me означает метальную, a Et – этильную группу, из соединения (q) получают соединение (r):
где Me означает метальную, Et – этильную, a Pr – пропильную группу, из соединения (г) получают соединение (s):
где Et означает этильную, а Pr – пропильную группу, из соединения (s) получают соединение (t):
где Et означает этильную, a tBu – третбутильную группу, а из соединения (t) получают соединение (h):
где Et означает этильную группу, причем данный способ содержит следующие этапы: (1) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (k), н-бутиллития, формилирующего агента и йодирующего агента, где температура реакции является постоянной и находится в пределах от -30 до -40°С; (2) этап получения соединения (т) путем смешивания соединения (1), кротилового спирта, триэтилсилана и кислоты и проведения реакции без использования растворителя; (3) этап получения соединения (1) путем смешивания соединения (v), побочного продукта этапа (2), с окисляющим агентом и основанием; (4) этап получения соединения (n) путем смешивания соединения (m), палладиевого катализатора, основания и катализатора фазового переноса и нагревания указанной смеси в растворителе с обратным холодильником; (5) этап получения соединения (о) путем смешивания соединения (n), осмиевого катализатора, соокисляющего агента, основания и асимметричного реагента; (6) этап получения соединения (р) путем смешивания соединения (о), основания и йода и нагревания указанной смеси с обратным холодильником в жидкой смеси спирта и воды; (7) этап получения соединения (q) путем смешивания соединения (р) и десилилирующего-йодирующего реагента; (8) этап получения соединения (r) путем смешивания соединения (q), палладиевого катализатора и основания и проведения реакции в 1-пропаноле в атмосфере газообразного монооксида углерода; (9) этап получения соединения (s) путем смешивания соединения (r) и деметилирующего реагента и проведения реакции при комнатной температуре; (10) этап получения Соединения (t) путем введения в реакцию Соединения (s) в присутствии т-бутилакрилата и основания. 12. Способ по п.11, в котором на этапе (3) окисляющим агентом является ТЕМРО-натрия гипохлорит. 13. Способ по п.11, в котором на этапе (4) основанием является карбонат калия или диизопропилэтиламин. 14. Способ по п.11 или 13, в котором на этапе (4) растворителем является тетрагидрофуран или жидкая смесь диизопропиловый эфир – ацетонитрил – вода. 15. Способ по п.11, в котором на этапе (5) осмиевым катализатором является калия осмат (VI). 16. Способ по п.11, в котором на этапе (6) количество йода по отношению к соединению (о) составляет 4 эквивалента. 17. Способ по п.11, в котором на этапе (7) десилилирующим-йодирующим реагентом является йод-трифторацетат серебра или N-хлорсукцинимид-йодид натрия. 18. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) очищают химически посредством этапов очистки, включающих этап добавления продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) к водному раствору щелочи и перемешивания; этап добавления органического растворителя и перемешивания с последующим удалением органического слоя; этап подкисления водного слоя и экстрагирования органическим растворителем. 19. Способ по п.18, в котором водным раствором щелочи является водный раствор гидроксида натрия. 20. Способ по п.18, в котором органическим растворителем является хлороформ. 21. Способ по п.11 или 17, в котором соединение (q) оптически очищают посредством этапов очистки, включающих этап растворения продукта реакции получения соединения (q) из соединения (р) в высокополярном растворителе с последующим наслаиванием низкополярного растворителя и этап отфильтровывания осадка с последующим концентрирование фильтрата досуха при пониженном давлении. 22. Способ по п.21, в котором высокополярным растворителем является хлороформ. 23. Способ по п.21, в котором низкополярным растворителем является н-гексан. 24. Способ по п.11, где на этапе (10) основанием является карбонат калия. Приоритет по пунктам: 05.10.2001 – пп.1-4, 6 и 7 21.02.2001 – пп.5, 8-24
|
||||||||||||||||||||||||||
